p53 là một protein thúc đẩy quá trình apoptosis hoạt động như một cảm biến về căng thẳng của tế bào để phản ứng với các tín hiệu tăng sinh, tổn thương DNA, thiếu oxy, rút ngắn telomere và những thứ khác.
Ban đầu gen của nó được mô tả là gen gây ung thư, liên quan đến các loại ung thư khác nhau. Hiện nay người ta biết rằng nó có khả năng ức chế khối u, nhưng nó cũng rất cần thiết cho sự tồn tại của tế bào, bao gồm cả tế bào ung thư.
Cấu trúc của protein p53 (Nguồn: Ngân hàng dữ liệu protein. David Goodsell. Via Wikimedia Commons)
Nó có khả năng dừng chu kỳ tế bào, cho phép tế bào điều chỉnh và sống sót sau tổn thương bệnh lý, hoặc trong trường hợp tổn thương không thể phục hồi, nó có thể kích hoạt quá trình tự sát của tế bào bằng cách tự chết hoặc "lão hóa" làm ngừng phân chia tế bào.
Protein p53 có thể điều chỉnh một loạt các quá trình tế bào theo cách tích cực hoặc tiêu cực, duy trì cân bằng nội môi trong các điều kiện tiêu chuẩn.
Được xếp vào danh mục là một yếu tố phiên mã, p53 hoạt động bằng cách điều chỉnh quá trình phiên mã của gen mã hóa kinase p21 phụ thuộc cyclin, chịu trách nhiệm điều chỉnh sự xâm nhập vào chu kỳ tế bào.
Trong điều kiện bình thường, các tế bào có mức p53 thấp, vì nó, trước khi được kích hoạt, sẽ tương tác với protein MDM2, hoạt động như ubiquitin ligase, đánh dấu sự thoái hóa trong proteasomes.
Nói chung, căng thẳng do tổn thương DNA dẫn đến tăng phosphoryl hóa p53, làm giảm liên kết của protein MDM2. Điều này dẫn đến sự gia tăng nồng độ của p53, cho phép nó hoạt động như một yếu tố phiên mã.
P53 liên kết với DNA để thực hiện chức năng của nó như một yếu tố phiên mã, ức chế hoặc thúc đẩy quá trình phiên mã của gen. Tất cả các vị trí DNA mà protein liên kết đều nằm trong vùng 5 'của trình tự đồng thuận.
Kết cấu
Cấu trúc của protein p53 có thể được chia thành 3 vùng:
(1) Đầu tận cùng amin, có vùng hoạt hóa phiên mã; 4 trong số 6 vị trí phosphoryl hóa đã biết để điều hòa protein đều nằm ở đó.
(2) Vùng trung tâm, chứa các khối trình tự được bảo tồn cao, nơi chứa hầu hết các đột biến gây ung thư.
Vùng này cần thiết cho sự liên kết cụ thể của p53 với trình tự DNA, và người ta đã quan sát thấy rằng cũng có những vị trí liên kết đối với các ion kim loại, những vị trí này dường như duy trì sự sắp xếp cấu trúc của protein.
(3) Một ga cuối cacboxyl, chứa trình tự oligome hóa và bản địa hóa hạt nhân; hai vị trí phosphoryl hóa khác nằm ở đầu này. Vùng này đã được các nhà khoa học mô tả là phức tạp nhất của p53.
Ga cuối carboxyl của p53 chứa một vùng quy định tiêu cực khả năng liên kết cụ thể của p53 với DNA.
Trong protein p53 có năm vùng được bảo tồn từ lưỡng cư đến linh trưởng; một cái nằm ở đầu tận cùng của amino và bốn cái còn lại ở vùng trung tâm.
Đặc trưng
Hai chức năng có thể đã được xác định đối với protein p53; đầu tiên trong việc thúc đẩy sự biệt hóa tế bào và thứ hai như một điểm kiểm soát di truyền để bắt giữ chu kỳ tế bào để phản ứng với các thiệt hại gây ra cho DNA.
Protein p53 gây ra sự biệt hóa trong tế bào lympho B từ giai đoạn đầu đến giai đoạn tiến triển, nó tham gia vào sự sắp xếp của phức hợp tương hợp mô chính.
p53 được tìm thấy ở mức độ cao trong các ống bán lá kim của tinh hoàn, đặc biệt là ở những tế bào ở giai đoạn pachytene của quá trình meiosis, tại thời điểm này, quá trình phiên mã tế bào dừng lại.
Trong tế bào trứng và phôi sớm của Xenopus Iaevis cũng có nồng độ cao của protein p53, điều này cho thấy rằng nó có thể đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển ban đầu của phôi.
Các thí nghiệm được thực hiện với chuột biến đổi gen, trong đó gen protein p53 đã bị xóa, chỉ ra rằng sự biểu hiện của nó không cần thiết cho giai đoạn đầu của quá trình hình thành phôi, nhưng nó có vai trò quan trọng trong sự phát triển của chuột.
P53 được kích hoạt bởi sự phá hủy DNA gây ra bởi sự chiếu xạ cao với tia UV, bức xạ ion hóa, bởi mitomycin C, etoposide, bằng cách đưa các enzyme giới hạn DNA vào nhân tế bào, và thậm chí bằng cách truyền DNA tại chỗ.
Chu kỳ tế bào
Nếu tổn thương DNA không được sửa chữa trước khi tổng hợp sao chép hoặc nguyên phân, thì có thể xảy ra lan truyền các tổn thương đột biến. p53 đóng một vai trò cơ bản như một bộ phát hiện tổn thương trong bộ gen và người giám hộ của pha G1 trong chu kỳ tế bào.
Protein p53 kiểm soát sự tiến triển của chu kỳ tế bào chủ yếu bằng cách kích hoạt 3 gen: AT, p53 và GADD45. Đây là một phần của con đường dẫn truyền tín hiệu gây bắt giữ chu kỳ tế bào sau khi DNA bị tổn thương.
Protein p53 cũng kích thích phiên mã của gen p21, gen này liên kết và ức chế các phức hợp G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk và cyclin D, dẫn đến hypophosphoryl hóa pRb (protein u nguyên bào võng mạc ) và do đó bắt giữ chu kỳ tế bào.
Protein p53 tham gia cảm ứng phiên mã p21Waf1, dẫn đến bắt giữ chu kỳ tế bào ở G1. Nó cũng có thể góp phần vào quá trình bắt giữ chu kỳ G2 bằng cách tạo ra phiên mã GADD45, p21, 14-3-3 và bằng cách ức chế phiên mã của cyclin B.
Các con đường sinh hóa liên quan đến việc bắt giữ pha G2 của chu kỳ tế bào được điều hòa bởi CdC2, có 4 mục tiêu phiên mã: p53, GADD45, p21 và 14-3-3.
Quá trình tham gia vào quá trình nguyên phân cũng được điều chỉnh bởi p53, vì protein này quy định tiêu cực sự biểu hiện của gen cyclin B1 và gen Cdc2. Sự kết hợp của cả hai là cần thiết cho quá trình nguyên phân, người ta tin rằng điều này xảy ra để đảm bảo rằng các tế bào không thoát khỏi sự tắc nghẽn ban đầu.
Một cơ chế phụ thuộc p53 khác là liên kết giữa p21 và kháng nguyên nhân tế bào tăng sinh (PCNA), đây là tiểu đơn vị bổ sung chính của DNA polymerase sao chép, cần thiết cho quá trình tổng hợp và sửa chữa DNA.
Bệnh tật
Protein p53 đã được phân loại là "người giám hộ của bộ gen", "ngôi sao chết chóc", "cảnh sát tốt, cảnh sát xấu", "nhào lộn của sự hình thành khối u", trong số những loại khác, vì nó đáp ứng các chức năng quan trọng cả trong bệnh lý và ung thư. .
Các tế bào ung thư nói chung bị phá vỡ và sự tồn tại và tăng sinh của chúng phụ thuộc vào sự thay đổi trong các con đường do p53 kiểm soát.
Những thay đổi phổ biến nhất được quan sát thấy ở các khối u ở người là trong vùng liên kết DNA của p53, vùng này làm gián đoạn khả năng hoạt động như một yếu tố phiên mã của nó.
Các phân tích phân tử và hóa mô miễn dịch của bệnh nhân ung thư vú cho thấy sự tích tụ không bình thường của protein p53 trong tế bào chất của tế bào khối u, ở xa vị trí bình thường của nó (nhân), điều này dường như cho thấy một số loại bất hoạt chức năng / cấu trúc của khối u. chất đạm.
Sự tích tụ bất thường của protein MDM2 điều hòa protein p53 được thấy ở hầu hết các khối u, đặc biệt là sarcoma.
Protein của virus E6 được biểu hiện bởi HPV liên kết đặc biệt với protein p53 và gây ra sự phân hủy của nó.
Đối với các nhà nghiên cứu, protein p53 vẫn là một mô hình, vì hầu hết các đột biến điểm dẫn đến việc tổng hợp một protein ổn định, nhưng "không hoạt động" trong nhân tế bào khối u.
Hội chứng Li-Fraumeni
Như đã đề cập, protein p53 đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của nhiều loại ung thư và các gia đình bệnh nhân mắc hội chứng Li-Fraumeni có khuynh hướng mắc nhiều bệnh trong số đó.
Hội chứng Li-Fraumeni lần đầu tiên được mô tả vào năm 1969. Đây là một tình trạng di truyền di truyền có cơ chế cơ bản liên quan đến các đột biến dòng mầm khác nhau trong gen p53, cuối cùng dẫn đến các loại ung thư khác nhau ở người.
Ban đầu, những đột biến này được cho là nguyên nhân gây ra các khối u xương và sarcoma mô mềm, cũng như ung thư biểu mô vú tiền mãn kinh, u não, ung thư biểu mô vỏ não và bệnh bạch cầu; tất cả ở bệnh nhân ở các lứa tuổi khác nhau, từ trẻ vị thành niên đến người lớn.
Hiện nay, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng những đột biến này cũng là nguyên nhân gây ra u ác tính, khối u dạ dày và phổi, ung thư biểu mô tuyến tụy, trong số những loại khác.
Người giới thiệu
- Aylon, Y., & Oren, M. (2016). Nghịch lý của p53: Cái gì, Làm thế nào và Tại sao? Các quan điểm của Cold Spring Harbor trong Y học, 1–15.
- Chen, J. (2016). Chức năng bắt giữ chu kỳ tế bào và chức năng chết của p53 trong sự khởi đầu và tiến triển của khối u. Các quan điểm của Cold Spring Harbor trong Y học, 1–16.
- Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 năm nghiên cứu p53 (lần xuất bản đầu tiên). New York: Springer.
- Kuerbitz, SJ, Plunkett, BS, Walsh, W. V, & Kastan, MB (1992). Wild-type p53 là một yếu tố quyết định điểm kiểm tra chu kỳ tế bào sau khi chiếu xạ. Natl. Acad. Sci., 89 (tháng 8), 7491–7495.
- Levine, AJ và Berger, SL (2017). Tác động qua lại giữa các thay đổi biểu sinh và protein p53 trong tế bào gốc. Genes & Development, 31, 1195–1201.
- Prives, C., & Hall, P. (1999). Con đường p53. Tạp chí Bệnh học, 187, 112–126.
- Prives, C., & Manfredi, J. (1993). Protein ức chế khối u p53: cuộc họp đánh giá. Gen & Phát triển, 7, 529–534.
- Varley, JM (2003). Đột biến TP53 trong mầm và Hội chứng Li-Fraumeni. Đột biến ở người, 320, 313-320.
- Wang, X., Simpson, ER, & Brown, KA (2015). p53: Bảo vệ chống lại sự phát triển của khối u ngoài ảnh hưởng đến chu kỳ tế bào và quá trình chết rụng. Nghiên cứu Ung thư, 75 (23), 5001–5007.