Beta amyloid (AB) hoặc beta amyloid peptide (ABP) là tên gọi của các peptit chứa 39-43 axit amin và có trọng lượng phân tử từ 4-6 kDa là sản phẩm của quá trình chuyển hóa protein tiền chất amyloid (APP) khi được chế biến. bằng con đường tạo amyloidogenic.
Thuật ngữ amyloid (giống tinh bột) đề cập đến thực tế là các chất lắng đọng của protein này giống như các hạt tinh bột được nhìn thấy lần đầu tiên trong các mô thực vật dự trữ. Ngày nay, thuật ngữ này được liên kết với các peptide và protein có hình thái sợi cụ thể trong hệ thần kinh.
Cấu trúc của peptit beta amyloid (Nghiên cứu riêng, thông qua Wikimedia Commons)
ABP tương ứng với đoạn đầu C xuyên màng của protein APP. Gen mã hóa APP nằm trên nhiễm sắc thể 21 và trải qua quá trình nối thay thế dẫn đến các dạng đồng dạng khác nhau của protein.
Các biến thể hoặc đồng dạng khác nhau được biểu hiện khắp cơ thể. Dạng đồng dạng não chiếm ưu thế là dạng thiếu vùng ức chế serine protease.
Một lượng nhỏ ABP đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển tế bào thần kinh và điều hòa sự dẫn truyền cholinergic, rất cần thiết trong hệ thần kinh trung ương. Sự phong phú của nó phụ thuộc vào sự cân bằng giữa tổng hợp và phân hủy, được kiểm soát bằng enzym.
Một phần quan trọng của các dấu hiệu sinh lý bệnh của bệnh Alzheimer bẩm sinh và giai đoạn muộn có liên quan đến ABP, đặc biệt là sự hình thành các mảng già do chúng lắng đọng quá nhiều trong các tế bào thần kinh, hình thành các đám rối hoặc đám rối dạng sợi và thoái hóa khớp thần kinh.
Gốc
ABP bắt nguồn từ sự phân cắt bằng enzym của protein tiền thân APP, được biểu hiện ở mức độ cao trong não và được chuyển hóa nhanh chóng theo cách phức tạp.
Protein này thuộc họ glycoprotein xuyên màng loại 1 và chức năng của nó dường như hoạt động như một thụ thể dạng túi cho protein vận động Kinesin I. Nó cũng tham gia vào việc điều hòa khớp thần kinh, vận chuyển tế bào thần kinh và xuất khẩu ion sắt của tế bào.
Protein APP được tổng hợp trong mạng lưới nội chất, được glycosyl hóa và được gửi đến phức hợp Golgi để đóng gói tiếp theo vào các túi vận chuyển đưa nó đến màng sinh chất.
Nó có một miền xuyên màng đơn, một đầu tận cùng N dài và một phần nhỏ đầu C nội bào. Nó được xử lý bằng enzym theo hai cách khác nhau: con đường không tạo amyloido và con đường tạo amyloido.
Trong con đường không sinh amyloido, protein APP bị phân cắt bởi các α- và γ-tiết ra màng, chúng cắt một đoạn hòa tan và đoạn xuyên màng, giải phóng phần đầu C có thể bị phân hủy trong lysosome. Nó được cho là không gây amyloidogenic vì không phần nào tạo ra peptide ABP đầy đủ.
Ngược lại, con đường sinh amyloido cũng liên quan đến hoạt động tuần tự của BACE1 β-secretase và phức hợp γ-secretase, cũng là những protein màng không thể thiếu.
Sự phân cắt do α-secretase gây ra sẽ giải phóng một đoạn protein được gọi là sAPPα khỏi bề mặt tế bào, để lại một đoạn có ít hơn 100 axit amin từ đầu tận cùng C chèn vào màng.
Phần màng này được cắt bởi β-secretase, sản phẩm của nó có thể được xử lý nhiều lần bởi phức hợp γ-secretase, tạo ra các đoạn có độ dài khác nhau (từ 43 đến 51 axit amin).
Các peptit khác nhau thực hiện các chức năng khác nhau: một số có thể chuyển vị vào nhân, thực hiện vai trò điều hòa di truyền; những người khác dường như tham gia vào quá trình vận chuyển cholesterol qua màng, trong khi những người khác tham gia vào quá trình hình thành mảng hoặc khối, gây độc cho hoạt động của tế bào thần kinh.
Kết cấu
Trình tự axit amin chính của peptide AB được phát hiện vào năm 1984 bằng cách nghiên cứu các thành phần của mảng amyloid từ những bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer.
Vì phức hợp γ-secretase có thể tạo ra các vết cắt nhỏ trong các đoạn do β-secretase giải phóng, nên có nhiều loại phân tử ABP. Vì cấu trúc của chúng không thể được kết tinh bằng các phương pháp thông thường, chúng được cho là thuộc về loại protein không có cấu trúc về bản chất.
Các mô hình thu được từ các nghiên cứu sử dụng cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) đã xác định rằng nhiều peptit AB có cấu trúc bậc hai ở dạng chuỗi xoắn α có thể phát triển thành các dạng nhỏ gọn hơn tùy thuộc vào môi trường nơi nó được tìm thấy.
Vì khoảng 25% bề mặt của các phân tử này có đặc tính kỵ nước mạnh, nên người ta thường quan sát thấy các cuộn dây bán ổn định dẫn đến cấu trúc gấp khúc β, đóng vai trò cơ bản trong trạng thái tập hợp của các peptit như vậy.
Độc tính
Tác dụng gây độc thần kinh của các protein này liên quan đến cả dạng hòa tan và dạng kết tụ không hòa tan. Oligome hóa xảy ra trong nội bào và các tập đoàn lớn hơn là những yếu tố quan trọng nhất trong việc hình thành các mảng già và đám rối sợi thần kinh, những dấu hiệu quan trọng của các bệnh lý thần kinh như bệnh Alzheimer.
Cấu trúc của sợi ABP (Boku wa Kage, qua Wikimedia Commons)
Các đột biến trong các gen APP, cũng như trong các gen mã hóa các cơ chế tiết liên quan đến quá trình xử lý của nó, có thể gây ra sự tích tụ lớn của peptit AB làm phát sinh các thể dị bội khác nhau, bao gồm cả bệnh amyloidopathy của Hà Lan.
Sự tham gia của ABP trong việc giải phóng các chất trung gian của phản ứng viêm và của các gốc tự do có tác động có hại lên hệ thần kinh trung ương bằng cách kích hoạt các dòng tế bào chết đã được nhấn mạnh. Nó cũng gây ra sự phát triển quá mức của tế bào thần kinh, gây ra stress oxy hóa và thúc đẩy hoạt hóa tế bào thần kinh đệm.
Một số dạng peptide AB gây ra sự hình thành axit nitric và dòng chảy quá mức của các ion canxi vào tế bào bằng cách tăng biểu hiện của thụ thể ryanodine trong tế bào thần kinh, cuối cùng kết thúc bằng cái chết của tế bào.
Sự tích tụ của nó trong mạch máu não được gọi là bệnh mạch máu não-amyloid và được đặc trưng bởi gây co mạch và mất trương lực mạch máu.
Do đó, ở nồng độ cao, ngoài việc gây độc cho thần kinh, sự tích tụ ABP làm suy yếu lưu lượng máu của cấu trúc não và tăng tốc độ trục trặc tế bào thần kinh.
Vì protein tiền thân của ABP được mã hóa trên nhiễm sắc thể số 21 nên những bệnh nhân mắc hội chứng Down (có bộ ba trên nhiễm sắc thể này) nếu đến tuổi cao sẽ dễ mắc các bệnh liên quan đến peptit AB.
Người giới thiệu
- Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, JW, Uversky, VN, Glabe, CG (2016). Sự khác biệt về cấu trúc giữa các oligomer beta amyloid. Truyền thông Nghiên cứu Hóa sinh và Lý sinh, 477 (4), 700–705.
- Cheignon, C., Tomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Stress oxy hóa và peptide amyloid beta trong bệnh Alzheimer. Sinh học oxy hóa khử, 14, 450–464.
- Chen, GF, Xu, TH, Yan, Y., Zhou, YR, Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, HE (2017). Amyloid beta: Cấu trúc, sinh học và phát triển liệu pháp dựa trên cấu trúc. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205–1235.
- Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., García, M., Morato, E., & Mayor, F. (1993). Bệnh lý tế bào liên quan đến lắng đọng amyloid B ở những người già không bị mất trí nhớ. Bệnh học thần kinh Sinh học thần kinh ứng dụng, 19, 261-268.
- Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., … Schmidt, A. (1996). RAGE và độc tính thần kinh amyloid-beta peptide trong bệnh Alzheimer. Bản chất, 382, 685-691.
- Hamley, IW (2012). Amyloid Beta Peptide: Vai trò của một nhà hóa học trong bệnh Alzheimer và chứng rung tim. Nhận xét về Hóa chất, 112 (10), 5147-5192.
- Hardy, J., & Higgins, G. (1992). Bệnh Alzheimer: Giả thuyết phân tầng Amyloid. Khoa học, 256 (5054), 184-185.
- Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). Amyloid Beta Peptide, Protein TAU và Bệnh Alzheimer. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253–261.
- Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Amyloid-beta: Một yếu tố quan trọng trong bệnh Alzheimer. Các Nguyên tắc và Thực hành Y tế, 24 (1), 1–10.
- Selkoe, DJ (2001). Xóa mạng nhện Amyloid của não. Nơron, 32, 177–180.
- Yao, ZX và Papadopoulos, V. (2002). Chức năng của beta-amyloid trong vận chuyển cholesterol: dẫn đến nhiễm độc thần kinh. Tạp chí FASEB, 16 (12), 1677–1679.