AMINOGLYCOSIDE: PHÂN LOẠI, TÁC DỤNG, CHỈ ĐỊNH, CHỐNG CHỈ ĐỊNH - THUỐC - 2026

Các aminoglycoside là một nhóm thuốc kháng sinh có cùng đặc điểm hóa học và dược lý. Chúng có tác dụng diệt khuẩn đối với vi khuẩn Gram âm hiếu khí (vi khuẩn nhuộm màu hồng nhạt và không có màu xanh đậm hoặc tím với vi khuẩn Gram âm).

Aminoglycoside đầu tiên được phát hiện là streptomycin, vào năm 1943. Sau đó, tobramycin và gentamicin xuất hiện như những kháng sinh chống Gram âm hiệu quả. Trong những năm 1970 (1970), các aminoglycoside bán tổng hợp như amikacin, netilmicin và dibekacin đã được phát triển.

Cấu trúc hóa học của kháng sinh Streptomycin (Nguồn: Edgar181 tại Wikipedia tiếng Anh qua Wikimedia Commons)

Hầu hết các thành viên của họ này trong cấu trúc của chúng có một aminocyclitol (một rượu mạch vòng với nhóm amin R-NH2) được liên kết bằng liên kết glycosidic với một hoặc nhiều đường amin, vì vậy chúng thực sự là aminoglycosid-aminocyclitol.

Các kháng sinh này không được hấp thu qua đường uống, vì vậy chúng được dùng qua đường tiêm (tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc tiêm dưới da) hoặc sử dụng tại chỗ. Chúng được thải trừ qua quá trình lọc ở cầu thận mà không được chuyển hóa trước đó.

Tất cả các thành viên trong gia đình này đều có biểu hiện nhiễm độc thận ở một mức độ nào đó (độc tố thận) và / hoặc nhiễm độc tai (độc cho cả tai và hệ thống tiền đình, chúng có thể gây rối loạn thính giác và thăng bằng).

Chúng thường được sử dụng kết hợp với một số beta-lactam (một họ kháng sinh khác) và việc sử dụng chúng thường bị hạn chế đối với các trường hợp nhiễm trùng nặng.

Những thuốc kháng sinh này được chống chỉ định ở những bệnh nhân đã phát triển các phản ứng dị ứng với các loại thuốc này. Mặc dù chúng đi vào sữa mẹ, vì chúng không được hấp thu qua đường ruột (uống), chúng được coi là thích hợp để dùng cho người mẹ, nếu cần, trong thời kỳ cho con bú.

Việc sử dụng nó trong thời kỳ mang thai chỉ được phép sử dụng trong trường hợp lợi ích lâm sàng lớn hơn nguy cơ (loại rủi ro D).

Cơ chế hoạt động

Tất cả các aminoglycosid đều ức chế tổng hợp protein ở vi khuẩn nhạy cảm. Chúng bám vào đơn vị 30S của ribosome vi khuẩn và ức chế chức năng của nó. Không giống như hầu hết các chất kháng khuẩn ức chế tổng hợp protein có tác dụng kìm khuẩn, chúng có tác dụng diệt khuẩn.

"Bacteriostatic" bắt nguồn từ tiền tố "bacter" có nghĩa là vi khuẩn và "stasis" phần cuối trong tiếng Hy Lạp có nghĩa là tĩnh, không thay đổi. Trong y học, các chất kìm khuẩn được sử dụng để làm giảm sự trao đổi chất của vi khuẩn và giảm sự phát triển và sinh sản của chúng.

Nếu tác nhân kìm khuẩn được loại bỏ bằng cách hòa tan thì vi khuẩn đã bị ức chế trước đó sẽ tiếp tục phát triển. Chất diệt khuẩn là chất có khả năng tiêu diệt vi khuẩn. Aminoglycosid có tác dụng diệt khuẩn.

Tác dụng diệt khuẩn của aminoglycosid phụ thuộc vào nồng độ. Aminoglycoside thâm nhập vào không gian ngoại sinh của vi khuẩn Gram âm hiếu khí qua các kênh nước gọi là aquaporin.

Sự vận chuyển qua màng tế bào chất phụ thuộc vào sự vận chuyển điện tử và có thể bị ức chế hoặc bị ngăn chặn bởi quá trình yếm khí (thiếu oxy), canxi, magiê, pH axit, hoặc quá nồng độ.

Khi vào bên trong tế bào, các aminoglycoside liên kết với các polysome (nhiều ribosome dịch cùng một mRNA) tại tiểu đơn vị 30S. Chúng can thiệp vào quá trình tổng hợp protein tạo ra lỗi đọc và kết thúc sớm quá trình dịch mã mRNA.

Điều này tạo ra các protein bị lỗi, khi được chèn vào màng tế bào, sẽ làm thay đổi tính thấm của nó, điều này sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho sự xâm nhập tiếp theo của các kháng sinh này. Sau đó, sự rò rỉ ion được quan sát thấy, theo sau là các phân tử lớn hơn cho đến khi, trước khi vi khuẩn chết, protein bị mất.

Phân loại

Aminoglycoside được phân thành hai nhóm lớn tùy theo việc chúng có thành phần aminocyclitol có hoặc không có aminoglycoside: aminoglycoside có aminocyclitol và aminocyclitol không có aminoglycoside.

Trong nhóm đầu tiên, là những loại có chứa aminocyclitol với thành phần aminoglycoside, có hai phân nhóm. Các phân nhóm này được hình thành bởi các thành phần khác nhau của aminocyclitol: streptidine và deoxystreptamine.

Cấu trúc hóa học của aminoglycoside Amikacin (Nguồn: Brenton qua Wikimedia Commons)

Do đó, có một phân nhóm với aminocyclitol streptidine và một nhóm khác với aminocyclitol deoxystreptamine. Các aminoglycoside quan trọng nhất trong mỗi nhóm được trình bày dưới đây.

Aminoglycoside với aminocyclitol

Aminocyclitol Streptidine: Streptomycin

Aminocyclitol deoxystreptamine: trong nhóm này có Kanamycin, Gentamicin và các họ khác.

Họ Kanamycin:

- Kanamycin

- Amikacin

- Tobramycin

- Dibekacin

Họ Gentamicin:

- Gentamicin

- Sisomycin

- Netilmycin

- Isepamycin

Khác:

- Neomycin

- Paromomycin

Aminocyclitol không có aminoglycoside: Spectinomycin

Cấu trúc hóa học của aminoglycoside Neomycin (Nguồn: Ayacop qua Wikimedia Commons)

Tác dụng phụ

Tất cả các aminoglycoside đều có khả năng gây độc cho hệ thống thận, hệ thống thính giác và hệ thống tiền đình. Những tác động độc hại này có thể đảo ngược hoặc không thể đảo ngược. Những hậu quả phụ bất lợi này làm cho việc quản lý và sử dụng các kháng sinh này trở nên khó khăn.

Khi cần cung cấp aminoglycosid trong thời gian dài và ở liều cao, cần theo dõi chức năng thính giác, tiền đình và thận, vì những tổn thương này có thể hồi phục trong giai đoạn đầu.

- Độc tính trên tai

Khi sử dụng aminoglycosid, có thể xảy ra rối loạn chức năng của cả hệ thống thính giác và hệ thống tiền đình. Những loại thuốc này tích tụ và tập trung trong vòng quanh tai và endolymph của tai trong, đặc biệt là khi sử dụng liều cao.

Sự khuếch tán từ các chất dịch tai này trở lại huyết tương rất chậm, và thời gian bán hủy của aminoglycosid trong tai lớn hơn trong huyết tương từ 5 đến 6 lần. Độc tính trên tai thường xảy ra hơn ở những bệnh nhân có nồng độ thuốc trong huyết tương cao liên tục.

Ở liều lượng thấp, gây tổn thương các tế bào cảm giác của cơ quan tiền đình và ốc tai, ảnh hưởng đến các đầu mút (stereocilia) của các tế bào lông. Với liều cao hơn, tổn thương cơ bản được quan sát thấy trong các tế bào này, dẫn đến phá hủy các tế bào cảm giác.

Khi các tế bào cảm giác bị phá hủy, hiệu ứng này là không thể phục hồi và do đó sẽ gây ra mất thính giác vĩnh viễn. Do các tế bào cảm giác của ốc tai bị mất dần theo tuổi tác, bệnh nhân cao tuổi dễ bị nhiễm độc tai hơn khi sử dụng các kháng sinh này.

Các loại thuốc như furosemide hoặc axit ethacrynic tăng cường tác dụng gây độc trên tai của aminoglycoside. Cả hai loại thuốc này đều là thuốc lợi tiểu quai (tăng lượng nước tiểu) được sử dụng để điều trị huyết áp cao và phù nề.

Mặc dù thực tế là tất cả các aminoglycoside có thể ảnh hưởng đến cả chức năng ốc tai và tiền đình, nhưng rõ ràng có một độc tính ưu tiên.

Do đó, streptomycin và gentamicin ưu tiên ảnh hưởng đến hệ thống tiền đình, trong khi amikacin, kanamycin và neomycin chủ yếu ảnh hưởng đến chức năng thính giác và tobramycin ảnh hưởng đến cả hai chức năng như nhau.

Các triệu chứng của độc tính tai ốc tai

Là triệu chứng đầu tiên của nhiễm độc tai, ù tai tần số cao (tiếng rít hoặc vo ve không liên quan đến bất kỳ âm thanh nào từ bên ngoài) thường xảy ra. Nếu việc điều trị không bị đình chỉ, trong vài ngày nữa tổn thương sẽ vĩnh viễn.

Ù tai có thể kéo dài đến hai tuần, và vì nhận thức về âm thanh tần số cao bị mất trước tiên, nên ban đầu bệnh nhân không nhận thức được mình bị mất thính lực. Nếu tiếp tục điều trị trong những điều kiện này, tình trạng mất thính lực sẽ tiến triển thành các vấn đề về giọng nói.

Các triệu chứng nhiễm độc tai tiền đình

Đau đầu với cường độ trung bình ban đầu xuất hiện. Sau đó, nôn mửa, buồn nôn và các vấn đề về thăng bằng tư thế xuất hiện có thể kéo dài từ một đến hai tuần. Các triệu chứng nổi bật nhất là chóng mặt ở tư thế thẳng đứng, khó ngồi hoặc đứng mà không có dấu hiệu thị giác.

Các triệu chứng cấp tính giảm đột ngột và được thay thế bằng các biểu hiện của viêm mê cung mãn tính trong khoảng thời gian khoảng hai tháng. Sự bù trừ dần dần xảy ra và sau đó chỉ xuất hiện các triệu chứng khi nhắm mắt. Giai đoạn này cần phục hồi từ 12 đến 18 tháng.

Hầu hết những bệnh nhân này đều để lại một số mức độ tổn thương vĩnh viễn. Vì không có phương pháp điều trị đặc hiệu cho tổn thương tiền đình, nên ngừng sử dụng aminoglycoside khi có biểu hiện lâm sàng đầu tiên là biện pháp hiệu quả duy nhất để tránh các tổn thương vĩnh viễn.

- Độc tính trên thận

Khoảng 8 đến 25% bệnh nhân được điều trị bằng aminoglycoside trong vài ngày bị suy thận có hồi phục. Độc tính này là kết quả của sự tích tụ, cô đặc và lưu giữ các aminoglycosid trong tế bào của ống thận gần.

Do đó, cấu trúc và chức năng của ống lượn gần bị thay đổi. Ban đầu xuất hiện protein niệu trung bình và phôi hyalin trong nước tiểu. Sau vài ngày, giảm thể tích lọc cầu thận kèm theo tăng nhẹ trị số creatinin huyết tương.

Các thay đổi ở thận thường có thể đảo ngược, vì ống lượn gần có khả năng tái tạo. Độc tính trên thận phụ thuộc vào tổng lượng cung cấp và phụ thuộc vào aminoglycoside được sử dụng.

Neomycin là một trong những aminoglycoside thể hiện độc tính trên thận nhiều hơn, vì nó tập trung ở vỏ thận với lượng lớn hơn nhiều so với các aminoglycoside khác.

- Độc tính thần kinh và các tác dụng độc hại khác

Các tác dụng độc hại khác ít thường xuyên hơn đã được mô tả, trong số đó là sự phong tỏa thần kinh cơ có thể gây ra các vấn đề về hô hấp và / hoặc tê liệt ở một số cơ. Thay đổi chức năng thần kinh thị giác với sự xuất hiện của u xơ, là những vùng mù tạm thời và viêm dây thần kinh ngoại vi.

Kháng aminoglycoside

Sự đề kháng của vi sinh vật đối với aminoglycosid có thể do bất kỳ nguyên nhân nào sau đây: 1) Màng vi khuẩn không thấm được với các kháng sinh này 2) ribosome của những vi khuẩn này có ái lực thấp với kháng sinh 3) vi khuẩn tổng hợp các enzym chúng làm bất hoạt aminoglycoside.

Hai nguyên nhân đầu tiên giải thích sự đề kháng tự nhiên đối với aminoglycoside. Mặt khác, sự bất hoạt của enzym giải thích sự đề kháng mắc phải đã được mô tả trên lâm sàng khi sử dụng các aminoglycosid.

Các gen tổng hợp các enzym này được truyền qua plasmid. Plasmid là cấu trúc hình tròn của DNA ngoài nhiễm sắc thể. Các plasmid này phân bố rộng rãi trong tự nhiên, nhưng đặc biệt là ở vi khuẩn xung quanh môi trường bệnh viện.

Plasmid mã hóa nhiều enzym và những enzym này làm bất hoạt các aminoglycosid. Vì các enzym bất hoạt mỗi aminoglycoside là khác nhau, nên sự đề kháng của một loại không nhất thiết dẫn đến sự đề kháng của một loại khác.

Tuy nhiên, trong khi điều này đúng với streptomycin và gentamicin, trong trường hợp đề kháng với gentamicin (vì enzym gây ra nó có chức năng sinh học), thì kháng với tobramycin, amikacin, kanamycin và netilmicin sẽ xuất hiện đồng thời.

Chỉ định

Mặc dù thuốc kháng sinh ít độc hơn đã được phát triển, việc sử dụng aminoglycoside tiếp tục là một công cụ quan trọng để chống lại các bệnh nhiễm trùng nặng do enterococci hoặc liên cầu.

Gentamicin, amikacin, tobramycin và netilmicin có phổ rộng chống lại vi khuẩn hiếu khí Gram âm. Kanamycin và streptomycin có phổ hẹp hơn và không nên dùng cho Pseudomonas aeruginosa hoặc Serratia spp.

Gentamicin được sử dụng cùng với penicillin hoặc vancomycin để điều trị liên cầu và cầu khuẩn ruột. Tobramycin được sử dụng cho Pseudomonas aeruginosa và một số loài Proteus. Đối với nhiễm trùng bệnh viện (nhiễm trùng bệnh viện) amikacin và netilmicin được sử dụng.

Mặc dù những điều trên thể hiện các chỉ định thường xuyên nhất đối với aminoglycoside, việc sử dụng hợp lý các kháng sinh này phải dựa trên việc nuôi cấy và kháng sinh đồ của tác nhân vi phạm.

Chống chỉ định

Aminoglycoside được chống chỉ định ở những bệnh nhân có phản ứng dị ứng với các kháng sinh này. Không nên dùng chúng trong trường hợp bệnh do vi trùng kháng thuốc. Không nên sử dụng chúng trong thời kỳ mang thai nếu có các chất thay thế ít độc hơn.

Có những chống chỉ định tương đối ở những bệnh nhân bị bệnh thận và / hoặc các vấn đề về thính giác.

Người giới thiệu

1. Boussekey, N., & Alfandari, S. (2007). Aminoglycosid. EMC-Hiệp ước Y học, 11 (1), 1-4.
2. Trong-Mangoni, E., Grammatikos, A., Utili, R., & Falagas, ME (2009). Chúng ta vẫn cần các aminoglycoside? Tạp chí quốc tế về các chất kháng khuẩn, 33 (3), 201-205.
3. Goodman và Gilman, A. (2001). Phương pháp điều trị y học căn bản. Ấn bản thứ mười. McGraw-Hill
4. Kotra, LP, Haddad, J., & Mobashery, S. (2000). Aminoglycosides: quan điểm về cơ chế hoạt động và kháng thuốc và các chiến lược để chống lại sự kháng thuốc. Các chất kháng khuẩn và hóa trị, 44 (12), 3249-3256.
5. Meyers, FH, Jawetz, E., Goldfien, A., & Schaubert, LV (1978). Tổng quan về dược lý y tế. Ấn phẩm Y tế Lange.
6. Palomino, J., và Pachon, J. (2003) Aminoglycosides, Bệnh truyền nhiễm và vi sinh lâm sàng 21 (2), 105-115.
7. Rodríguez-Julbe, MC, Ramírez-Ronda, CH, Arroyo, E., Maldonado, G., Saavedra, S., Meléndez, B.,… & Figueroa, J. (2004). Thuốc kháng sinh ở người lớn tuổi. Tạp chí khoa học sức khỏe Puerto Rico, 23 (1).