CASPASE: CẤU TRÚC, CÁC LOẠI VÀ CHỨC NĂNG - SINH HỌC - 2025

Các caspase là các protein tác động dẫn đến quá trình chết tế bào được lập trình hoặc quá trình chết theo chương trình. Chúng thuộc về một họ các protease đặc hiệu phụ thuộc cysteine ​​và aspartate được bảo tồn cao, từ đó có tên gọi của chúng.

Chúng sử dụng dư lượng cysteine ​​trong vị trí hoạt động của chúng như một nucleophile xúc tác để phân cắt các chất nền protein với các gốc axit aspartic trong cấu trúc của chúng và chức năng này rất quan trọng đối với việc thực hiện chương trình apoptotic.

Cấu trúc của caspase-3 (Nguồn: Jawahar Swaminathan và nhân viên MSD tại Viện Tin sinh học Châu Âu qua Wikimedia Commons)

Apoptosis là một sự kiện cực kỳ quan trọng ở các sinh vật đa bào, vì nó đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì cân bằng nội môi và tính toàn vẹn của mô.

Vai trò của caspase trong quá trình apoptosis góp phần vào các quá trình quan trọng của quá trình cân bằng nội môi và sửa chữa, cũng như sự phân cắt các thành phần cấu trúc dẫn đến việc tháo dỡ tế bào đang chết có trật tự và có hệ thống.

Các enzym này lần đầu tiên được mô tả ở C. elegans và sau đó các gen liên quan được tìm thấy ở động vật có vú, nơi các chức năng của chúng được thiết lập thông qua các phương pháp tiếp cận di truyền và sinh hóa khác nhau.

Kết cấu

Mỗi caspase hoạt động bắt nguồn từ quá trình xử lý và tự liên kết của hai caspase pro-zymogenic tiền thân. Các tiền chất này là các phân tử ba bên có hoạt tính xúc tác "ngủ đông" và trọng lượng phân tử nằm trong khoảng từ 32 đến 55 kDa.

Ba vùng này được gọi là p20 (miền trung tâm bên trong lớn 17-21 kDa và chứa vị trí hoạt động của tiểu đơn vị xúc tác), p10 (miền đầu C 10-13 kDa còn được gọi là tiểu đơn vị xúc tác nhỏ) và miền DD. (vùng chết, 3-24 kDa, nằm ở ga cuối N).

Trong một số pro-caspases, các miền p20 và p10 được phân tách bằng một chuỗi khoảng cách nhỏ. Các tiền chất chết hoặc DD ở đầu tận cùng N có 80-100 gốc tạo thành các mô hình cấu trúc của siêu họ tham gia vào quá trình truyền tín hiệu apoptotic.

Đến lượt mình, miền DD được chia thành hai miền phụ: miền tử hiệu ứng (DED) và miền tuyển dụng caspase (CARD), được tạo thành từ 6-7 xoắn ốc α-amphipathic đối cực tương tác với các protein khác thông qua các tương tác tĩnh điện hoặc kỵ nước.

Caspase có nhiều gốc được bảo tồn chịu trách nhiệm cho việc thiết lập cấu trúc chung và sự tương tác của chúng với các phối tử trong quá trình lắp ráp và xử lý các hợp tử, cũng như với các protein điều hòa khác.

Pro-caspases 8 và 10 có hai miền DED được sắp xếp song song trong miền ủng hộ của chúng. Các cơ sở phân tích 1, 2, 4, 5, 9, 11 và 12 sở hữu miền CARD. Cả hai miền đều chịu trách nhiệm về việc tuyển dụng các caspase khởi đầu vào các phức hợp gây ra tử vong hoặc viêm.

Kích hoạt

Mỗi pro-caspase được kích hoạt bằng cách đáp ứng các tín hiệu cụ thể và bằng cách xử lý phân giải protein có chọn lọc tại các gốc axit aspartic cụ thể. Quá trình chế biến kết thúc bằng việc hình thành các protease homodimeric, bắt đầu quá trình apoptotic.

Các caspase của bộ khởi tạo được kích hoạt bằng cách đime hóa, trong khi các bộ tạo hiệu ứng được kích hoạt bằng cách phân cắt giữa các miền. Có hai con đường để kích hoạt caspases; cái bên ngoài và cái nội tại.

Con đường bên ngoài hoặc con đường qua trung gian thụ thể chết ngụ ý sự tham gia của phức hợp tín hiệu tử vong như một phức hợp kích hoạt cho pro-caspases-8 và 10.

Con đường nội tại hoặc con đường qua trung gian ty thể sử dụng apoptosome như một phức hợp chất hoạt hóa cho pro-caspase-9.

Các loại

Động vật có vú có khoảng 15 caspase khác nhau, đến từ cùng một họ di truyền. Siêu họ này bao gồm các phân họ khác được phân loại tùy thuộc vào vị trí của các miền con và chức năng của chúng.

Thông thường, 3 lớp con của caspase được biết đến ở động vật có vú:

Các caspase 1-viêm hoặc nhóm I: các caspase có miền pro lớn (Caspase-1, caspase-4, caspase-5, caspase-12, caspase-13 và caspase-14) có vai trò cơ bản trong quá trình trưởng thành của cytokine và trong phản ứng viêm.

Khởi đầu quá trình 2-apoptosis hoặc caspase nhóm II: chúng có miền pro dài (hơn 90 axit amin) chứa miền DED (caspase-8 và caspase-10) hoặc miền tuyển dụng caspase (caspase-2 và caspase-9)

3-Effector caspase hoặc nhóm III: chúng có miền pro ngắn (20-30 axit amin).

Đặc trưng

Hầu hết các chức năng của các caspase riêng lẻ đã được làm sáng tỏ bằng các thí nghiệm làm im lặng gen hoặc thu nhận các đột biến, thiết lập các chức năng cụ thể cho từng loại.

Hàm Apoptotic

Bất chấp sự tồn tại của các con đường apoptotic không phụ thuộc vào caspase, những enzym này rất quan trọng đối với nhiều sự kiện chết tế bào được lập trình, cần thiết cho sự phát triển chính xác của một phần lớn hệ thống sinh vật đa bào.

Trong các quá trình apoptotic, các caspase khởi đầu là các caspase -2, -8, -9 và -10, trong khi các caspase hiệu ứng là các caspases -3, -6 và -7.

Các mục tiêu nội bào cụ thể của nó bao gồm lớp màng nhân và các protein tế bào, sự phân cắt của chúng thúc đẩy quá trình chết của tế bào.

Các chức năng phi apoptotic

Caspases không chỉ đóng một vai trò apoptotic trong tế bào, vì sự hoạt hóa của một số enzyme này đã được chứng minh trong trường hợp không có quá trình chết tế bào. Vai trò không apoptotic của nó liên quan đến chức năng phân giải protein và không phân giải protein.

Chúng tham gia vào quá trình phân giải protein của các enzym để tránh sự phân hủy tế bào; các mục tiêu của nó bao gồm các protein như cytokine, kinase, yếu tố phiên mã và polymerase.

Các chức năng này có thể thực hiện được nhờ vào quá trình xử lý sau dịch mã của các pro-caspase hoặc mục tiêu phân giải protein của chúng, đến sự phân tách theo không gian của các enzym giữa các ngăn tế bào, hoặc điều chỉnh bởi các protein tác động ngược dòng khác.

Chức năng miễn dịch

Một số caspase tham gia vào quá trình xử lý các yếu tố quan trọng trong hệ thống miễn dịch, chẳng hạn như trường hợp caspase-1, xử lý pro-Interleukin-1β để hình thành IL-1β trưởng thành, là chất trung gian chính cho phản ứng viêm.

Caspase-1 cũng chịu trách nhiệm xử lý các interleukin khác như IL-18 và IL-33, có liên quan đến phản ứng viêm và phản ứng miễn dịch bẩm sinh.

Tăng sinh tế bào

Theo nhiều cách, caspase tham gia vào quá trình tăng sinh tế bào, đặc biệt là trong tế bào lympho và các tế bào khác của hệ thống miễn dịch, với caspase-8 là một trong những enzym quan trọng nhất liên quan.

Caspase-3 dường như cũng có chức năng điều hòa chu kỳ tế bào, vì nó có khả năng xử lý chất ức chế kinase (CDK) p27 phụ thuộc cyclin, góp phần vào sự tiến triển của cảm ứng chu kỳ tế bào.

Cac chưc năng khac

Một số caspase tham gia vào quá trình biệt hóa tế bào, đặc biệt là các tế bào bước vào trạng thái sau nguyên phân, đôi khi được coi là quá trình apoptosis không hoàn toàn.

Caspase-3 rất quan trọng đối với sự biệt hóa thích hợp của các tế bào cơ, và các caspase khác cũng tham gia vào quá trình biệt hóa của dòng tủy, bạch cầu đơn nhân và hồng cầu.

Người giới thiệu

1. Chowdhury, I., Tharakan, B., & Bhat, GK (2008). Caspases - Bản cập nhật. Hóa sinh và Sinh lý so sánh, Phần B, 151, 10–27.
2. Degterev, A., Boyce, M., & Yuan, J. (2003). Một thập kỷ của caspases. Gen sinh ung, 22, 8543-8567.
3. Earnshaw, WC, Martins, LM, & Kaufmann, SH (1999). Caspases của động vật có vú: Cấu trúc, Kích hoạt, Chất nền và Chức năng trong quá trình Apoptosis. Đánh giá hàng năm về Hóa sinh, 68, 383–424.
4. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, CA, Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., … Martin, K. (2003). Sinh học tế bào phân tử (xuất bản lần thứ 5). Freeman, WH & Công ty.
5. Nicholson, D., & Thornberry, N. (1997). Caspases: protease giết người. Nhận xét TIBS, 22, 299-306.
6. Stennicke, HR, & Salvesen, GS (1998). Thuộc tính của caspases. Biochimica et Biophysica Acta, 1387, 17–31.