ERYTHROPOIETIN (EPO): ĐẶC ĐIỂM, SẢN XUẤT, CHỨC NĂNG - SINH HỌC - 2026

Các erythropoietin, haemopoietin hoặc EPO là một chức năng hormone glycoprotein (cytokine) chịu trách nhiệm về việc kiểm soát sự phát triển, sự khác biệt và sự tồn tại của các tế bào hồng cầu hay tế bào máu trong tủy xương, tức là tạo hồng cầu.

Protein này là một trong những yếu tố tăng trưởng khác nhau kiểm soát quá trình tạo máu, nhờ đó, từ một nhóm nhỏ tế bào gốc đa năng, các tế bào tìm thấy trong máu được hình thành: hồng cầu, bạch cầu và tế bào lympho. Đó là, các tế bào của dòng tủy và dòng lympho.

Sơ đồ đại diện cho quá trình tạo máu, bao gồm quá trình hình thành hồng cầu hoặc Erythropoiesis, nơi erythropoietin hoạt động (Nguồn: OpenStax College qua Wikimedia Commons)

Tầm quan trọng của nó nằm ở tầm quan trọng chức năng của các tế bào giúp nhân lên, biệt hóa và trưởng thành, vì hồng cầu chịu trách nhiệm vận chuyển oxy từ phổi đến các mô khác nhau của cơ thể.

Erythropoietin là yếu tố tăng trưởng đầu tiên được nhân bản (năm 1985), và việc sử dụng nó để điều trị thành công bệnh thiếu máu do suy thận hiện đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận.

Quan điểm cho rằng quá trình tạo hồng cầu được kiểm soát bởi yếu tố thể dịch (yếu tố hòa tan có trong tuần hoàn) đã được Carnot và Deflandre đề xuất cách đây hơn 100 năm khi nghiên cứu những tác động tích cực đến việc tăng tỷ lệ hồng cầu ở thỏ được điều trị bằng huyết thanh. của động vật thiếu máu.

Tuy nhiên, mãi đến năm 1948, Bonsdorff và Jalavisto mới đưa ra thuật ngữ "erythropoietin" để mô tả yếu tố thể dịch với hàm ý cụ thể về việc sản xuất hồng cầu.

nét đặc trưng

Erythropoietin là một protein từ họ glycoprotein. Nó ổn định ở pH có tính axit và có trọng lượng phân tử xấp xỉ 34 kDa.

Nó có khoảng 193 axit amin, bao gồm 27 vùng tận cùng N kỵ nước, được loại bỏ bằng quá trình đồng dịch mã; và một phần dư arginine ở vị trí 166 cũng bị mất đi, do đó protein tuần hoàn có 165 axit amin.

Trong cấu trúc của nó, có thể thấy sự hình thành hai cầu nối disulfua giữa các gốc cysteine ​​ở vị trí 7-161 và 29-33, có liên quan đến hoạt động của nó. Nó được tạo thành từ hơn hoặc ít hơn 50% xoắn alpha, dường như tham gia vào việc hình thành một vùng hoặc một phần hình cầu.

Nó có 40% carbohydrate, được đại diện bởi ba chuỗi oligosaccharide liên kết N với các gốc axit aspartic khác nhau (Asp), và một chuỗi O liên kết với dư lượng serine (Ser). Các oligosaccharide này được cấu tạo chủ yếu từ fucose, mannose, N-acetyl glucosamine, galactose và N-acetyl neuraminic acid.

Vùng carbohydrate của EPO thực hiện một số vai trò:

- Nó rất cần thiết cho hoạt động sinh học của nó.

- Bảo vệ nó khỏi sự suy thoái hoặc hư hại do các gốc oxy tự do gây ra.

- Các chuỗi oligosaccharide cần thiết cho việc tiết ra protein trưởng thành.

Ở người, gen mã hóa protein này nằm ở giữa nhánh dài của nhiễm sắc thể số 7, trong vùng q11-q22; nó được tìm thấy trong một bản sao duy nhất trong vùng 5,4kb và có năm exon và bốn intron. Các nghiên cứu về loài đồng loại chỉ ra rằng trình tự của nó chia sẻ 92% danh tính với các loài linh trưởng khác và 80% với một số loài gặm nhấm.

Sản xuất

Trong bào thai

Trong quá trình phát triển của bào thai, erythropoietin được sản xuất chủ yếu ở gan, nhưng người ta đã xác định được rằng, trong cùng giai đoạn này, gen mã hóa hormone này cũng được biểu hiện nhiều ở vùng giữa của thận nephron.

Ở người lớn

Sau khi sinh, có thể được coi là tất cả các giai đoạn sau khi sinh, nội tiết tố chủ yếu được sản xuất ở thận. Cụ thể là do các tế bào của vỏ và bề mặt của tiểu thể thận.

Gan cũng tham gia sản xuất erythropoietin trong giai đoạn sau khi sinh, từ đó thải ra ít hơn 20% tổng hàm lượng EPO trong tuần hoàn.

Các cơ quan "ngoài thượng thận" khác nơi sản xuất erythropoietin đã được phát hiện bao gồm tế bào nội mô ngoại vi, tế bào cơ trơn mạch máu và tế bào sản xuất insulin.

Một số trung tâm tiết EPO cũng được biết là tồn tại trong hệ thống thần kinh trung ương, bao gồm đồi hải mã, vỏ não, tế bào nội mô não và tế bào hình sao.

Quy định sản xuất erythropoietin

Việc sản xuất erythropoietin không được kiểm soát trực tiếp bởi số lượng tế bào hồng cầu trong máu, mà bởi sự cung cấp oxy trong các mô. Sự thiếu hụt oxy trong các mô sẽ kích thích sản xuất EPO và các thụ thể của nó trong gan và thận.

Sự hoạt hóa biểu hiện gen qua trung gian thiếu oxy này là sản phẩm của sự hoạt hóa con đường của một họ các yếu tố phiên mã được gọi là yếu tố cảm ứng giảm oxy máu 1 (HIF-1).

Do đó, tình trạng thiếu oxy gây ra sự hình thành nhiều phức hợp protein thực hiện các chức năng khác nhau trong việc kích hoạt biểu hiện erythropoietin, và liên kết trực tiếp hoặc gián tiếp với các yếu tố dịch tín hiệu hoạt hóa tới promoter của gen EPO, kích thích quá trình phiên mã của nó. .

Các yếu tố gây căng thẳng khác như hạ đường huyết (lượng đường trong máu thấp), tăng canxi nội bào hoặc sự hiện diện của các loại oxy phản ứng, cũng kích hoạt con đường HIF-1.

Cơ chế hoạt động

Cơ chế hoạt động của erythropoietin khá phức tạp và phụ thuộc chủ yếu vào khả năng kích thích các dòng tín hiệu khác nhau liên quan đến sự tăng sinh tế bào, liên quan đến việc kích hoạt các yếu tố và hormone khác.

Trong cơ thể người của một người trưởng thành khỏe mạnh, có sự cân bằng giữa sản xuất và phá hủy các tế bào hồng cầu hoặc hồng cầu, và EPO tham gia vào việc duy trì sự cân bằng này bằng cách thay thế các hồng cầu đang biến mất.

Khi lượng oxy có sẵn trong các mô rất thấp, sự biểu hiện của gen mã hóa erythropoietin sẽ tăng lên ở thận và gan. Kích thích cũng có thể được đưa ra bởi độ cao lớn, tán huyết, tình trạng thiếu máu nghiêm trọng, xuất huyết hoặc tiếp xúc lâu dài với carbon monoxide.

Những điều kiện này tạo ra tình trạng thiếu oxy, làm tăng tiết EPO, tạo ra số lượng hồng cầu nhiều hơn và phần hồng cầu lưới trong tuần hoàn, là một trong những tế bào tiền thân của hồng cầu, cũng tăng lên.

EPO hành động dựa trên ai?

Trong quá trình tạo hồng cầu, EPO chủ yếu tham gia vào quá trình tăng sinh và biệt hóa của các tế bào tiền thân liên quan đến dòng tế bào hồng cầu (nguyên sinh chất tạo hồng cầu), nhưng nó cũng kích hoạt quá trình phân bào ở nguyên bào tiền nhân và nguyên bào hồng cầu ưa bazơ, đồng thời tăng tốc giải phóng hồng cầu lưới của tủy xương.

Cấp độ đầu tiên mà protein hoạt động là ngăn chặn quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis) của các tế bào tiền thân được hình thành trong tủy xương, mà nó đạt được bằng cách tương tác ức chế với các yếu tố liên quan đến quá trình này.

Làm thế nào nó hoạt động?

Các tế bào đáp ứng với erythropoietin có một thụ thể đặc hiệu cho erythropoietin được gọi là thụ thể erythropoietin hoặc EpoR. Một khi protein tạo thành phức hợp với thụ thể của nó, tín hiệu sẽ được truyền vào tế bào: hướng tới nhân.

Bước đầu tiên để truyền tín hiệu là sự thay đổi cấu trúc xảy ra sau khi protein liên kết với thụ thể của nó, đồng thời, liên kết với các phân tử thụ thể khác được kích hoạt. Trong số đó có Janus-tyrosine kinase 2 (Jack-2).

Trong số một số con đường được kích hoạt xuôi dòng, sau khi Jack-2 làm trung gian phosphoryl hóa gốc tyrosine của thụ thể EpoR, là con đường MAP kinase và protein kinase C, kích hoạt các yếu tố phiên mã làm tăng sự biểu hiện của các gen cụ thể.

Đặc trưng

Giống như nhiều yếu tố nội tiết tố trong sinh vật, erythropoietin không bị giới hạn ở một chức năng duy nhất. Điều này đã được làm sáng tỏ qua nhiều cuộc điều tra.

Ngoài việc hoạt động như một yếu tố tăng sinh và biệt hóa cho hồng cầu, là yếu tố cần thiết cho việc vận chuyển khí qua máu, erythropoietin dường như thực hiện một số chức năng bổ sung, không nhất thiết liên quan đến việc kích hoạt tăng sinh và biệt hóa tế bào.

Trong phòng chống thương tích

Các nghiên cứu đã gợi ý rằng EPO ngăn ngừa tổn thương tế bào và mặc dù cơ chế hoạt động của nó không được biết chính xác, nhưng người ta tin rằng nó có thể ngăn chặn quá trình apoptotic được tạo ra do giảm hoặc không có oxy, kích thích độc tính và tiếp xúc với các gốc tự do.

Trong apoptosis

Sự tham gia của nó trong việc ngăn chặn quá trình chết rụng đã được nghiên cứu bằng cách tương tác với các yếu tố xác định trong các tầng tín hiệu: Janus-tyrosine kinase 2 (Jak2), caspase 9, caspase 1 và caspase 3, glycogen synthase kinase-3β, yếu tố hoạt hóa của các protease apoptotic 1 (Apaf-1) và các loại khác.

Các chức năng trong các hệ thống khác

Nó tham gia vào quá trình ức chế viêm tế bào bằng cách ức chế một số cytokine gây viêm như interleukin 6 (IL-6), yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF-α) và protein thu hút hóa chất monocyte 1.

Trong hệ thống mạch máu, nó đã được chứng minh rằng nó hợp tác trong việc duy trì tính toàn vẹn của nó và trong việc hình thành các mao mạch mới từ các mạch hiện có ở những khu vực không có mạch máu (tạo mạch). Ngoài ra, nó còn ngăn cản sự thẩm thấu của hàng rào máu não khi bị thương.

Nó được cho là có thể kích thích quá trình tân sinh mạch sau khi sinh bằng cách tăng cường vận động các tế bào tiền thân từ tủy xương đến phần còn lại của cơ thể.

Nó đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của các tế bào tiền thân thần kinh thông qua việc kích hoạt yếu tố hạt nhân KB, thúc đẩy quá trình sản sinh tế bào gốc thần kinh.

Hoạt động phối hợp với các cytokine khác, EPO có vai trò "điều biến" trong việc kiểm soát các con đường tăng sinh và biệt hóa của megakaryocytes và bạch cầu đơn nhân.

Người giới thiệu

1. Despopoulos, A., & Silbernagl, S. (2003). Tập bản đồ Sinh lý học màu (xuất bản lần thứ 5). New York: Thieme.
2. Jelkmann, W. (1992). Erythropoietin: Cấu trúc, Kiểm soát Sản xuất và Chức năng. Nhận xét Sinh lý, 72 (2), 449–489.
3. Jelkmann, W. (2004). Sinh học phân tử của Erythropoietin. Nội khoa, 43 (8), 649–659.
4. Jelkmann, W. (2011). Quy định sản xuất erythropoietin. J. Physiol. , 6, 1251-1258.
5. Lacombe, C., & Mayeux, P. (1998). Sinh học của Erythropoietin. Haematologica, 83, 724–732.
6. Maiese, K., Li, F., & Zhong, Z. (2005). Những con đường khám phá mới cho Erythropoietin. JAMA, 293 (1), 1–6.