QUINOLONES: CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG VÀ PHÂN LOẠI - THUỐC - 2026

Các quinolon là một nhóm dược phẩm tổng hợp có tác dụng kìm khuẩn và diệt khuẩn được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh nhiễm trùng ở cả người và thú y. Nó là một loại thuốc được tổng hợp hoàn toàn trong phòng thí nghiệm.

Điều này phân biệt nó với các kháng sinh cổ điển như penicillin, trong đó toàn bộ phân tử (penicillin) hoặc một phần tốt của nó (penicillin bán tổng hợp) được tạo ra bởi một sinh vật (trong trường hợp penicillin, một loại nấm). Quinolones đã được sử dụng từ những năm 1960, và đã phát triển qua nhiều thập kỷ.

Trong khuôn khổ của sự tiến hóa này, những thay đổi đã được đưa ra trong cấu trúc phân tử của nó, làm tăng hiệu quả, tăng hiệu lực và mở rộng phạm vi hoạt động của nó.

Quinolones đã được chia thành nhiều 'thế hệ', mỗi thế hệ khác biệt với thế hệ trước bởi những thay đổi nhỏ trong cấu trúc của nó, nhưng có tác động lớn đến các ứng dụng lâm sàng của nó.

Cơ chế hoạt động

Quinolones phát huy tác dụng diệt khuẩn bằng cách can thiệp vào quá trình nhân đôi DNA trong tế bào vi khuẩn.

Để vi khuẩn có thể sống được, cần phải nhân đôi ADN liên tục để cho phép vi khuẩn nhân lên. Tương tự như vậy, điều cần thiết là các sợi DNA phân tách gần như liên tục để cho phép phiên mã RNA và do đó, tổng hợp các hợp chất khác nhau cần thiết cho sự sống của vi khuẩn.

Không giống như tế bào nhân thực của sinh vật bậc cao, nơi DNA phát triển ít thường xuyên hơn, ở tế bào vi khuẩn, nó là một quá trình xảy ra liên tục; do đó, bằng cách can thiệp vào các cơ chế điều chỉnh quá trình, có thể chấm dứt khả năng tồn tại của tế bào.

Để đạt được điều này, quinolon tương tác với hai enzym cơ bản trong quá trình sao chép DNA: topoisomerase II và topoisomerase IV.

Ức chế topoisomerase II

Trong quá trình sao chép DNA, cấu trúc chuỗi xoắn kép của nó sẽ tháo xoắn theo từng đoạn. Điều này làm cho "siêu cuộn" hình thành ngoài khu vực mà phân tử được phân tách.

Hoạt động bình thường của topoisomerase II là "cắt" cả hai sợi DNA tại điểm hình thành siêu vòng dương, lần lượt đưa các đoạn DNA có siêu vòng âm vào để giảm bớt sức căng trên chuỗi phân tử và giúp nó duy trì cấu trúc liên kết. bình thường.

Tại điểm mà các sợi có độ xoắn âm được đưa vào, ligase hoạt động, có khả năng nối cả hai đầu của chuỗi bị cắt thông qua cơ chế phụ thuộc ATP.

Chính trong phần này của quá trình, quinolon phát huy cơ chế hoạt động của chúng. Quinolone xen vào giữa DNA và miền ligase topoisomerase II, thiết lập các liên kết phân tử với cả hai cấu trúc có chức năng "khóa" enzyme theo nghĩa đen, ngăn không cho DNA liên kết lại.

Sự phân mảnh sợi DNA

Bằng cách này, sợi DNA - phải liên tục để tế bào có thể tồn tại - bắt đầu phân mảnh, khiến cho quá trình sao chép tế bào, phiên mã DNA và tổng hợp các hợp chất của tế bào là không thể, điều này cuối cùng dẫn đến sự ly giải của chúng (phá hủy).

Liên kết với topoisomerase II là cơ chế hoạt động chính của quinolon chống lại vi khuẩn gram âm.

Tuy nhiên, sự ra đời của các sửa đổi hóa học trong các thế hệ gần đây nhất của thuốc này đã cho phép phát triển các phân tử có hoạt tính chống lại vi khuẩn gram dương, mặc dù trong những trường hợp này, cơ chế hoạt động dựa trên sự ức chế của topoisomerase IV.

Ức chế topoisomerase IV

Giống như topoisomerase II, topoisomerase IV có khả năng tách và cắt chuỗi xoắn kép DNA, nhưng trong trường hợp này, không có đoạn dây quấn âm tính nào được đưa vào.

Topoisomerase IV rất quan trọng ở vi khuẩn âm tính đối với sự nhân đôi tế bào, vì DNA của "vi khuẩn con" vẫn được gắn vào DNA của "vi khuẩn mẹ", là chức năng của topoisomerase IV để tách hai sợi ở điểm chính xác cho phép rằng cả hai tế bào (cha mẹ và con gái) đều có hai bản sao DNA giống hệt nhau.

Mặt khác, topoisomerase IV cũng giúp loại bỏ hiện tượng siêu xoắn gây ra bởi sự phân tách của các sợi DNA, mặc dù không đưa vào các sợi có vòng quay âm.

Bằng cách can thiệp vào hoạt động của enzym này, quinolon không chỉ ức chế sự nhân đôi của vi khuẩn mà còn dẫn đến cái chết của vi khuẩn, trong đó một chuỗi dài DNA không có chức năng tích tụ, khiến nó không thể thực hiện các quá trình quan trọng của mình.

Điều này đặc biệt hữu ích chống lại vi khuẩn gram dương; Do đó, công việc chuyên sâu đã được thực hiện để phát triển một phân tử có khả năng can thiệp vào hoạt động của enzym này, điều đã đạt được ở thế hệ quinolon thứ ba và thứ tư.

Phân loại quinolon

Quinolon được chia thành hai nhóm lớn: quinolon không flo và nhóm fluroquinolon.

Nhóm đầu tiên còn được gọi là quinolon thế hệ thứ nhất và có cấu trúc hóa học liên quan đến axit nalidixic, đây là loại phân tử của lớp. Trong tất cả các quinolon, đây là những quinolon có phổ hoạt động hạn chế nhất. Ngày nay, chúng hiếm khi được kê đơn.

Trong nhóm thứ hai là tất cả các quinolon có một nguyên tử flo ở vị trí 6 hoặc 7 của vòng quinolon. Theo sự phát triển của chúng, chúng được phân loại thành quinolon thế hệ thứ hai, thứ ba và thứ tư.

Các quinolon thế hệ thứ hai có phổ rộng hơn quinolon thế hệ thứ nhất, nhưng vẫn hạn chế đối với vi khuẩn gram âm.

Về phần mình, các quinolon thế hệ thứ ba và thứ tư được thiết kế để cũng có tác động lên vi trùng gram dương, vì chúng có phổ rộng hơn so với các vi trùng tiền nhiệm.

Dưới đây là danh sách các quinolon thuộc từng nhóm. Đứng đầu danh sách là loại kháng sinh tiêu biểu của mỗi loại, tức là loại được biết đến, sử dụng và kê đơn nhiều nhất. Ở các vị trí còn lại, các phân tử ít được biết đến của nhóm được đặt tên.

Quinolon thế hệ đầu tiên

- Axit nalidixic.

- Axit oxolinic.

- Axit pipemidic.

- Cinoxacin.

Các quinolon thế hệ đầu tiên hiện chỉ được sử dụng làm thuốc sát trùng đường tiết niệu, vì nồng độ trong huyết thanh của chúng không đạt đến mức diệt khuẩn; do đó, chúng đóng một vai trò quan trọng trong việc ngăn ngừa nhiễm trùng tiết niệu, đặc biệt khi các thủ tục đo đạc được thực hiện trên đó.

Quinolon thế hệ thứ hai

- Ciprofloxacin (có lẽ là quinolon được sử dụng rộng rãi nhất, đặc biệt trong điều trị nhiễm trùng tiết niệu).

- Ofloxacin.

Ciprofloxacin và oflaxin là hai đại diện chính của quinolon thế hệ thứ hai có tác dụng diệt khuẩn, cả ở đường tiết niệu và toàn thân.

Lomefloxacin, norfloxacin, pefloxacin và rufloxacin cũng thuộc nhóm này, mặc dù chúng được sử dụng ít thường xuyên hơn vì tác dụng của chúng chủ yếu chỉ giới hạn ở đường tiết niệu.

Ngoài hoạt tính chống lại vi khuẩn gram âm, quinolon thế hệ thứ hai còn có tác dụng chống lại một số vi khuẩn đường ruột, tụ cầu, và ở một mức độ nào đó, chống lại pseudomonas aeruginosa.

Quinolon thế hệ thứ ba

- Levofloxacin (được biết đến là một trong những quinolon đầu tiên có tác dụng chống lại liên cầu và được chỉ định chính thức trong nhiễm trùng đường hô hấp).

- Balofloxacin.

- Temafloxacin.

- Paxufloxacin.

Trong nhóm kháng sinh này, người ta ưu tiên hoạt động chống lại vi khuẩn gram dương, hy sinh hoạt tính chống lại vi khuẩn gram âm.

Quinolon thế hệ thứ tư

Kháng sinh tiêu biểu của nhóm này là moxifloxacin, được thiết kế với mục đích kết hợp trong một loại thuốc duy nhất hoạt tính chống vi khuẩn gram âm cổ điển của fluoroquinolon thế hệ thứ nhất và thứ hai với hoạt tính chống vi khuẩn gram dương của thế hệ thứ ba.

Cùng với moxifloxacin, gatifloxacin, clinafloxacin và prulifloxacin đã được phát triển như một phần của nhóm này; Tất cả chúng đều là kháng sinh phổ rộng với hoạt tính toàn thân chống lại vi khuẩn gram âm, gram dương (liên cầu, tụ cầu), vi khuẩn không điển hình (chlamydia, mycoplasma) và thậm chí cả P. aeruginosa.

Người giới thiệu

1. Hooper, DC (1995). Phương thức hoạt động của quinolone. Thuốc, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, TD & Brighty, KE (1996). Các vi khuẩn kháng fluoroquinolone: ​​SAR, cơ chế hoạt động, sức đề kháng và các khía cạnh lâm sàng. Các bài phê bình nghiên cứu dược liệu, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Cơ chế hoạt động của quinolon chống lại Escherichia coli DNA gyrase. Các chất kháng khuẩn và hóa trị, 37 (4), 839-845.
4. King, DE, Malone, R., & Lilley, SH (2000). Phân loại mới và cập nhật về các kháng sinh quinolon. Bác sĩ gia đình người Mỹ, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., & Chantot, JF (1995). Mối quan hệ phân loại và cấu trúc-hoạt động của fluoroquinolon. Thuốc, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, VT (2005). Các quinolon: quá khứ, hiện tại và tương lai. Các bệnh truyền nhiễm lâm sàng, 41 (Bổ sung_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, JC, Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T.,… & Bonner, DP (2000). Phổ kháng khuẩn của một loại quinolon mới de-fluoro (6), BMS-284756. Tác nhân kháng khuẩn và hóa trị, 44 (12), 3351-3356.