BARBITURAT: ĐẶC ĐIỂM, CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG VÀ TÁC DỤNG - ARTE - 2025

Các barbiturate là một nhóm thuốc có nguồn gốc từ axit barbituric. Những loại thuốc này hoạt động trên hệ thần kinh trung ương như thuốc an thần và có khả năng tạo ra nhiều loại tác dụng lên não.

Tác dụng của barbiturat trên hệ thần kinh trung ương có thể gây ra từ an thần nhẹ đến gây mê toàn bộ. Hiệu quả gây ra phụ thuộc phần lớn vào liều lượng thuốc tiêu thụ.

Mặc dù tác dụng chính của thuốc an thần là an thần, nhưng những loại thuốc này cũng được sử dụng như thuốc giải lo âu, thuốc ngủ và thuốc chống co giật, vì chúng có khả năng thực hiện các tác dụng như vậy ở cấp độ não.

Tương tự như vậy, barbiturat có đặc điểm là gây ra các tác dụng giảm đau trên cơ thể, mặc dù các tác dụng này thường yếu và không lâu dài, vì vậy chúng thường không được sử dụng cho mục đích gây mê điều trị.

Hiện nay vẫn còn nhiều tranh cãi về vai trò của thuốc an thần như thuốc điều trị tâm lý. Những chất này có khả năng gây nghiện cao, cả về thể chất và tâm lý, và tạo ra một số lượng lớn các tác dụng phụ.

Trên thực tế, trong những năm gần đây, thuốc an thần đã được thay thế trong điều trị các chứng như lo âu và mất ngủ bằng thuốc benzodiazepin, vì thuốc an toàn hơn với tỷ lệ hiệu quả cao hơn.

Lịch sử

Barbiturat là một họ thuốc đến từ axit barbituric, một chất được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1864 bởi nhà hóa học người Đức Adolf von Baeyer.

Quá trình tổng hợp axit barbituric được thực hiện thông qua sự kết hợp của urê (một sản phẩm thu được từ chất thải động vật) và axit malonic (một loại axit có nguồn gốc từ táo). Thông qua hỗn hợp của hai chất này một axit thu được mà Baeyer và các cộng sự của ông đặt tên là axit barbituric.

Phân tử axit barbituric. Nguồn: Arrowsmaster

Về nguồn gốc, axit barbituric không phải là một hoạt chất dược lý, vì vậy nó không được sử dụng làm thuốc. Tuy nhiên, sau khi xuất hiện, một số lượng lớn các nhà hóa học đã bắt đầu nghiên cứu nhiều loại dẫn xuất của axit barbituric.

Ban đầu, không có giá trị điều trị nào được tìm thấy đối với các dẫn xuất của axit barbituric, cho đến năm 1903, hai nhà hóa học người Đức là Emil Fischer và Josef von Mering đã phát hiện ra đặc tính an thần trong chất này. Kết quả là thời điểm đó, chất này bắt đầu được bán trên thị trường với tên gọi Veronal.

Hiện nay, barbiturat được bán trên thị trường thông qua pentothal, được sử dụng để gây mê, và dưới tên phenobarbital như một loại thuốc chống co giật.

Tuy nhiên, cả hai loại thuốc ngày nay đã không còn được sử dụng nữa do mức độ nghiện cao do tiêu thụ chúng và phạm vi tác dụng có lợi hạn chế mà thuốc an thần mang lại.

Cơ chế hoạt động của thuốc an thần

Barbiturat là chất hòa tan trong chất béo, dễ hòa tan trong chất béo của cơ thể. Thông qua việc sử dụng nó trong cơ thể, chất này sẽ đi vào máu.

Là một chất kích thích thần kinh, barbiturat đi qua máu đến các vùng não. Chúng dễ dàng vượt qua hàng rào máu não và đi vào các vùng cụ thể của não.

Ở cấp độ não, barbiturat có đặc điểm là có nhiều tác động lên tế bào đích của chúng, tức là trên tế bào thần kinh.

Hành động trên GABA

Đầu tiên, barbiturat nổi bật với khả năng liên kết với thụ thể gamma-aminobutic (GABA), chất dẫn truyền thần kinh ức chế chính trong não. Khi kết hợp với các thụ thể này, barbiturat tạo ra dòng canxi làm siêu phân cực tế bào thần kinh và ngăn chặn xung thần kinh.

Theo nghĩa này, barbiturat đóng vai trò như chất ức chế không đặc hiệu của hệ thần kinh trung ương, tạo ra tác dụng ở cả mức độ trước và sau khớp thần kinh.

Hiện tại, vị trí gắn kết cụ thể của barbiturat trên thụ thể GABA vẫn chưa được biết. Tuy nhiên, nó được biết là khác với benzodiazepine.

Fluamecenyl, một loại thuốc đối kháng cạnh tranh với các benzodiazepin, không có hoạt tính đối kháng với barbiturat. Thực tế này cho thấy rằng cả hai chất có các điểm liên kết khác nhau.

Mặt khác, các nghiên cứu X quang trong đó GABA và các benzodiazepin đánh dấu barbiturat được sử dụng cùng nhau đã chỉ ra rằng chất này làm tăng liên kết với thụ thể GABA.

Quan sát cuối cùng này rất quan trọng khi nói về sự gia tăng đáng kể độc tính khi tiêu thụ barbiturat kết hợp với các chất tác động thần kinh khác.

Hành động với glutamate

Barbiturat cũng ảnh hưởng đến cách thức hoạt động của glutamate; chúng liên kết với thụ thể glutametergic AMPA, NMDA và thụ thể kainate.

Vai trò của glutamate ở cấp độ não đối lập với GABA. Tức là, thay vì ức chế, nó kích thích hoạt động của hệ thần kinh trung ương.

Trong trường hợp này, barbiturat hoạt động như chất đối kháng với thụ thể AMPA và kainate một cách có chọn lọc, do đó chúng cũng hoạt động như chất trầm cảm bằng cách làm giảm sự kích thích của glutamate.

Công thức cấu tạo của L-Glutamate. Nguồn: Jü

Các kênh natri được tạo điện áp góp phần vào quá trình khử cực của tế bào thần kinh để tạo ra các xung điện. Trên thực tế, một số nghiên cứu cho thấy hoạt động của barbiturat có liên quan đến các kênh này, tạo ra các cơn co thắt cao hơn nhiều so với các cơn co thắt được coi là điều trị.

Cuối cùng, cần lưu ý rằng barbiturat ảnh hưởng đến các kênh kali định lượng theo điện thế, ảnh hưởng đến sự tái phân cực của tế bào thần kinh. Theo nghĩa này, người ta đã quan sát thấy một số barbiturat ức chế các kênh ở nồng độ rất cao, một thực tế là gây ra kích thích tế bào thần kinh.

Yếu tố này về hoạt động của barbiturat có thể giải thích tác dụng gây co giật mạnh do một số loại thuốc này, chẳng hạn như methohexital.

Hiệu ứng sửa đổi

Các barbiturat được đặc trưng bởi các tác dụng dược lý khác nhau. Do cơ chế hoạt động khác nhau, những chất này không thực hiện một hoạt động nào ở cấp độ não.

Thuốc chống động kinh

Mặt khác, barbiturat là thuốc chống động kinh nhờ tác dụng chống co giật của chúng, dường như không phản ánh sự trầm cảm không đặc hiệu mà chúng tạo ra trong hệ thần kinh trung ương.

Thuốc an thần hoặc thuốc giải lo âu

Mặt khác, mặc dù thực tế là barbiturat không có hoạt tính giảm đau, nhưng chúng tạo ra các chất có thể được sử dụng như thuốc an thần hoặc thuốc giải lo âu. Mặc dù để điều trị chứng lo âu, chúng đã được thay thế bằng benzodiazepin vì chúng an toàn hơn và hiệu quả hơn.

Theo nghĩa này, barbiturat là loại thuốc hiện được chỉ định để điều trị các cơn co giật cấp tính do động kinh, tả, sản giật, viêm màng não, uốn ván và các phản ứng độc với thuốc tê tại chỗ và strychnine.

Tuy nhiên, tính phù hợp điều trị của barbiturat trong điều trị co giật cấp tính không mở rộng cho tất cả các thuốc thuộc loại này, với phenobarbital là barbiturat duy nhất được khuyến cáo.

Khác

Mặt khác, cần lưu ý rằng ngày nay barbiturat được sử dụng để điều trị đột quỵ và như một loại thuốc chống co giật ở trẻ sơ sinh, vì chúng là loại thuốc hiệu quả trong những trường hợp như vậy.

Trên thực tế, trái ngược với những gì xảy ra với điều trị rối loạn lo âu, trong đó các thuốc benzodiazepin làm mất tác dụng của thuốc an thần, phenobarbital là loại thuốc được các bác sĩ sơ sinh lựa chọn đầu tiên cho mục đích chống co giật, loại bỏ các thuốc benzodiazepin.

Độc tính của barbiturat

Đánh giá thiệt hại do sử dụng ma tuý. Nguồn: Nutt, David, Leslie A King, William Saulsbury, Colin Blakemore

Barbiturat là loại thuốc có thể gây độc thông qua các cơ chế khác nhau. Những điều chính là:

Liều dùng

Yếu tố độc hại chính của barbiturat nằm ở lượng tiêu thụ.

Ví dụ, trong butabarbital, liều huyết tương 2-3 g / mL tạo ra an thần, liều 25 trong huyết tương gây buồn ngủ và nồng độ lớn hơn 30 g / mL có thể gây hôn mê.

Tuy nhiên, liều lượng quá cao của bất kỳ loại barbiturat nào sẽ gây hôn mê và tử vong ở người tiêu dùng.

Dược động học

Barbiturat là loại thuốc hòa tan trong chất béo cao, một thực tế là có thể gây ra sự tích tụ chất này trong mô mỡ. Đây có thể là một nguồn độc hại khi các nguồn dự trữ này được huy động.

Cơ chế hoạt động

Theo quan điểm độc học, barbiturat tạo ra độc tính thần kinh do sự gia tăng dòng canxi vào tế bào thần kinh.

Barbiturat có thể hoạt động trên ty thể của tế bào thần kinh, gây ra sự ức chế dẫn đến giảm tổng hợp ATP.

Sự tương tác

Cuối cùng, barbiturat là chất cảm ứng enzym nên là thuốc làm tăng chuyển hóa của thuốc như một số thuốc đối kháng nội tiết tố, thuốc chống loạn nhịp tim, kháng sinh, thuốc chống đông máu, coumarinz, thuốc chống trầm cảm, thuốc chống loạn thần, thuốc ức chế miễn dịch, corticosteroid và estrogen.

Barbiturat và benzodiazepin

Bối cảnh của barbiturat như là công cụ của liệu pháp dược lý đã thay đổi hoàn toàn với sự ra đời của các thuốc benzodiazepin.

Trên thực tế, trước khi benzodiazepine nổi lên như một loại thuốc giải lo âu, barbiturat là loại thuốc chính để điều trị chứng lo âu và rối loạn giấc ngủ.

Tuy nhiên, các tác dụng phụ, tình trạng nghiện và nguy hiểm liên quan đến việc tiêu thụ thuốc an thần, đã thúc đẩy việc nghiên cứu các lựa chọn dược lý mới để điều trị các loại tình trạng này.

Theo nghĩa này, ngày nay benzodiazepine là loại thuốc an toàn hơn, hiệu quả hơn và đầy đủ để điều trị rối loạn lo âu. Tương tự như vậy, thuốc benzodiazepine hiện được sử dụng thường xuyên hơn để điều trị rối loạn giấc ngủ.

Sự khác biệt chính giữa hai loại thuốc là:

Cơ chế hoạt động

Cơ chế hoạt động của barbiturat được đặc trưng bởi sự kết hợp của chúng với các thụ thể GABA, làm tăng sự xâm nhập của clo nội bào, cũng như tác động lên glutamat, làm giảm hoạt tính của nó.

Thực tế này gây ra sự an thần, hưng phấn và các rối loạn tâm trạng khác. Hơn nữa, tác dụng trầm cảm không đặc hiệu do barbiturat tạo ra gây ức chế hô hấp và nếu dùng liều cao, nó có thể gây suy tim mạch và tử vong.

Cơ chế hoạt động của các benzodiazepin được đặc trưng bởi sự gắn kết đặc hiệu với các thụ thể GABA, tạo ra một dòng clo có kiểm soát vào tế bào thần kinh và tăng phân cực hoặc ức chế tế bào thần kinh.

Việc sử dụng các thuốc benzodiazepin ở liều điều trị cũng ức chế các tế bào thần kinh thông qua các cơ chế chưa biết không liên quan đến hoạt động của GABA. Tác dụng chính của các chất này là an thần, thư giãn cơ xương.

Tương tự như vậy, quá liều benzodiazepine gây ra một tác dụng ức chế nhỏ đối với hệ thần kinh trung ương, dẫn đến thuốc an toàn hơn.

Chỉ định

Hiện tại, barbiturat chỉ được chỉ định để điều trị một số loại co giật động kinh và làm thuốc chống co giật ở trẻ sơ sinh.

Benzodiazepine là thuốc được chỉ định để điều trị chứng lo âu và kích động, bệnh tâm thần và chứng mê sảng. Tương tự như vậy, chúng được sử dụng như thuốc giãn cơ và thuốc chống co giật và an thần.

Phản ứng phụ

Các tác dụng phụ do tiêu thụ thuốc an thần thường rất rộng và nghiêm trọng. Những loại thuốc này thường gây chóng mặt, mất ý thức, rối loạn nhịp tim, mất điều hòa, kích thích nghịch lý do ức chế hành vi, và suy nhược hệ thần kinh, chức năng hô hấp và hệ thống tim mạch.

Ngược lại, các tác dụng phụ của thuốc benzodiazepine hạn chế hơn và nhẹ hơn. Những loại thuốc này có thể gây chóng mặt, mất ý thức, mất điều hòa, ức chế hành vi và viêm da.

Khoan dung và phụ thuộc

Việc tiêu thụ barbiturat dễ gây ra sự dung nạp và lệ thuộc. Điều này có nghĩa là cơ thể ngày càng đòi hỏi liều lượng cao hơn để có được các tác dụng mong muốn và sau đó, yêu cầu tiêu thụ chất này để hoạt động bình thường (nghiện).

Bức tranh về sự phụ thuộc vào thuốc an thần tương tự như bức tranh của chứng nghiện rượu mãn tính. Khi một người phụ thuộc vào thuốc an thần không tiêu thụ được, họ thường trải qua hội chứng cai nghiện, đặc trưng bởi co giật, tăng thân nhiệt và ảo tưởng.

Mặt khác, các thuốc benzodiazepine chỉ gây ra sự phụ thuộc nếu chúng được sử dụng lâu dài và ở liều lượng cao. Giống như với barbiturat, việc ngừng sử dụng benzodiazepin có thể tạo ra một mô hình cai nghiện tương tự như nghiện rượu mãn tính.

Tương tác thuốc

Barbiturat tương tác với hơn 40 loại thuốc do sự thay đổi enzym mà chúng tạo ra trong gan. Ngược lại, benzodiazepine chỉ có tác dụng tổng hợp với rượu.

Người giới thiệu

1. Asano T, Ogasawara N. Kích thích GABA phụ thuộc clorua và gắn kết thụ thể benzodiazepine bởi barbiturat. Brain Res 1981, 255: 212-216.
2. Chang, Suk Kyu .; Hamilton, Andrew D. (1988). "Nhận dạng phân tử của các chất nền thú vị về mặt sinh học: Tổng hợp chất tiếp nhận nhân tạo cho barbiturat sử dụng sáu liên kết hydro". Tạp chí của Hiệp hội Hóa học Hoa Kỳ. 110 (4): 1318-1319.
3. Neal, MJ (tháng 2 năm 1965). »Hành động giảm cân bằng thuốc an thần ở chuột». Tạp chí Dược học và Hóa trị của Anh. 24 (1): 170–177.
4. Khoa học thần kinh cho trẻ em - Barbiturates ». Lưu trữ từ bản gốc vào ngày 16 tháng 6 năm 2008. Truy cập 2008-06-02.
5. Vesce DG Nicholls WH Soine S. Duan et. đến CM Anderson, BA Norquist. Barbiturat gây ra sự khử cực của ty thể và làm tăng sự chết của tế bào thần kinh do kích thích. tạp chí khoa học thần kinh, tháng 11 năm 2002; 22 (21): 9203-9209.
6. Teichberg VI, Tal N., Goldberg O. và Luini A. (1984) Thuốc an thần, rượu và sự dẫn truyền thần kinh kích thích thần kinh trung ương: tác dụng cụ thể lên thụ thể kainate và quisqualate. Brain Res., 291, 285-292.