CYCLOOXYGENASE: LOẠI, PHẢN ỨNG, CHẤT ỨC CHẾ - SINH HỌC - 2026

Các cyclooxygenases (coxs), còn được gọi là synthases Prostaglandin H hoặc synthases prostaglandin endoperoxide, oxygenases là các enzym thuộc acid béo myeloperoxidase siêu họ và được tìm thấy trong tất cả các vật có xương sống.

Cyclooxygenase là các enzym đa chức năng, vì chúng có hai hoạt động xúc tác khác nhau: hoạt động cyclooxygenase và hoạt động peroxidase, cho phép chúng xúc tác quá trình oxy hóa bis và quá trình khử axit arachidonic để tạo thành prostaglandin.

Phản ứng được xúc tác bởi các enzym cyclooxygenase (Nguồn: Pancrat qua Wikimedia Commons)

Chúng không được tìm thấy ở thực vật, côn trùng hoặc sinh vật đơn bào, nhưng trong tế bào động vật có xương sống, các enzym này chủ yếu nằm ở màng của lưới nội chất, với các báo cáo về sự hiện diện của chúng trong vỏ nhân, thể lipid, ty thể, cấu trúc sợi. , mụn nước, v.v.

Những phát hiện đầu tiên về các sản phẩm được tổng hợp bởi cyclooxygenase được tạo ra trong dịch tinh, đó là lý do tại sao ban đầu người ta cho rằng chúng là các chất được sản xuất trong tuyến tiền liệt, đó là lý do tại sao chúng được gọi là “prostaglandin”.

Ngày nay, người ta đã biết rằng prostaglandin được tổng hợp trong tất cả các mô của động vật có xương sống và ngay cả ở những sinh vật không có tuyến tiền liệt, và các đồng phân khác nhau của các phân tử này có các chức năng khác nhau trong các quá trình sinh lý và bệnh lý khác nhau như sốt, nhạy cảm với đau hoặc giảm rụng, viêm, huyết khối, tạo phân bào, giãn mạch và co mạch, rụng trứng. chức năng thận, v.v.

Các loại

Sự tồn tại của hai loại cyclooxygenase đã được báo cáo trong số các động vật có xương sống. Chất đầu tiên được phát hiện và tinh chế được gọi là COX-1 hay đơn giản là COX, và lần đầu tiên được tinh chế vào năm 1976 từ túi tinh của cừu và bò.

Xyclooxygenase thứ hai được phát hiện trong số sinh vật nhân chuẩn là COX-2 vào năm 1991. Cho đến nay, tất cả các động vật có xương sống, bao gồm cá sụn, cá xương, chim và động vật có vú, đã được chứng minh là sở hữu hai gen mã hóa các enzym. COX.

Một trong số chúng, COX-1, mã cho cyclooxygenase 1, là gen cấu thành, trong khi gen COX-2 mã cho cyclooxygenase 2 cảm ứng.

Đặc điểm của cả gen và sản phẩm enzym của chúng

Các enzym COX-1 và COX-2 khá giống nhau, được hiểu là sự giống nhau 60-65% giữa các trình tự axit amin của chúng.

Các gen COX-1 trực giao (gen ở các loài khác nhau có cùng nguồn gốc) ở tất cả các loài động vật có xương sống tạo ra các protein COX-1 có chung tới 95% đặc điểm nhận dạng của trình tự axit amin của chúng, điều này cũng đúng với ortholog của COX-2, các sản phẩm có chung 70-90% danh tính.

Cnidarian và mực biển cũng có hai gen COX, nhưng chúng khác với gen của các loài động vật khác, vì vậy một số tác giả đưa ra giả thuyết rằng những gen này có thể phát sinh trong các sự kiện nhân đôi độc lập từ cùng một tổ tiên chung.

COX-1

Gen COX-1 nặng khoảng 22 kb và được biểu hiện thành phần để mã hóa protein COX-1, có nhiều hơn hoặc ít hơn 600 gốc axit amin trước khi được xử lý, vì nó có một peptit tín hiệu kỵ nước sau khi loại bỏ sẽ tạo ra một protein có kích thước xấp xỉ 576 axit amin.

Protein này chủ yếu được tìm thấy trong lưới nội chất và cấu trúc chung của nó ở dạng homodimer, tức là hai chuỗi polypeptit giống nhau liên kết để tạo thành protein hoạt động.

COX-2

Mặt khác, gen COX -2 nặng khoảng 8 kb và sự biểu hiện của nó được gây ra bởi các cytokine, các yếu tố tăng trưởng và các chất khác. Nó mã hóa cho enzyme COX-2 có, bao gồm peptide tín hiệu, 604 gốc axit amin và 581 sau khi xử lý.

Enzyme này cũng là homodimeric và được tìm thấy giữa lưới nội chất và vỏ nhân.

Cấu trúc phân tử của cyclooxygenase loại 2 (COX-2) (Nguồn: Cytochrome c tại Wikipedia tiếng Anh qua Wikimedia Commons)

Từ việc phân tích cấu trúc của chúng, người ta đã xác định được rằng các enzym COX-1 và COX-2 có ở đầu tận cùng N của chúng và ở vị trí tiếp giáp với peptit tín hiệu, một “mô-đun” duy nhất của yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF, của Yếu tố tăng trưởng biểu bì tiếng Anh).

Trong mô-đun này là các liên kết hoặc cầu nối disulfua được bảo tồn cao, có chức năng như một "miền đime hóa" giữa hai polypeptit của mỗi enzym homodimeric.

Protein cũng có các vòng xoắn lưỡng cực tạo điều kiện cho việc neo vào một trong các lớp của màng. Ngoài ra, miền xúc tác của cả hai đều có hai vị trí hoạt động, một vị trí có hoạt tính cyclooxygenase và vị trí còn lại có hoạt tính peroxidase.

Cả hai enzym đều là những protein được bảo tồn cao, có rất ít sự khác biệt đáng kể giữa các loài khác nhau về cơ chế đồng phân hóa và liên kết màng, cũng như một số đặc điểm của vùng xúc tác của chúng.

Các protein COX cũng có các vị trí glycosyl hóa cần thiết cho chức năng của chúng và được bảo tồn tuyệt đối.

Phản ứng

Các enzym Cyclooxygenase 1 và 2 chịu trách nhiệm xúc tác hai bước đầu tiên của quá trình sinh tổng hợp prostaglandin, bắt đầu bằng việc chuyển đổi axit arachidonic thành các tiền chất của prostaglandin được gọi là hydroperoxy-endoperoxide PGG2.

Để các enzym này thực hiện các chức năng của chúng, trước tiên chúng phải được kích hoạt thông qua một quá trình phụ thuộc vào hoạt tính peroxidase của chúng. Nói cách khác, hoạt động chính của nó phụ thuộc vào sự khử cơ chất peroxide (trung gian bởi peroxidase vị trí hoạt động) để xảy ra quá trình oxy hóa sắt liên kết với nhóm heme đóng vai trò là đồng yếu tố.

Quá trình oxy hóa nhóm heme gây ra sự hình thành gốc tyrosyl tại vị trí hoạt động của cyclooxygenase, gốc này hoạt hóa enzyme và thúc đẩy sự khởi đầu của phản ứng cyclooxygenase. Phản ứng hoạt hóa này chỉ có thể xảy ra một lần, vì gốc tyrosyl được tái sinh trong phản ứng cuối cùng trong lộ trình.

Chất ức chế

Cyclooxygenase tham gia vào quá trình tổng hợp các prostaglandin, là các hormone có chức năng bảo vệ niêm mạc ruột, kết hợp các tiểu cầu và điều hòa chức năng thận, ngoài ra còn tham gia vào các quá trình viêm, đau và sốt.

Theo quan điểm của thực tế là các enzym này là chìa khóa để sản xuất các hormone này, đặc biệt là những hormone có liên quan đến quá trình viêm, nhiều nghiên cứu dược lý đã tập trung vào việc ức chế cyclooxygenase.

Cấu trúc phân tử của cyclooxygenase 1 liên kết với ibuprofen (Nguồn: Fvasconcellos 5 tháng 5 năm 2007 qua Wikimedia Commons)

Như vậy, người ta đã chỉ ra rằng cơ chế hoạt động của nhiều loại thuốc chống viêm không steroid liên quan đến quá trình acetyl hóa không hồi phục hoặc thuận nghịch (ức chế) vị trí hoạt động của cyclooxygenase trên các enzym này.

Những loại thuốc này bao gồm piroxicam, ibuprofen, aspirin, flurbiprofen, diclofenac, naproxen và những loại khác.

Người giới thiệu

1. Botting, RM (2006). Các chất ức chế cyclooxygenase: cơ chế, tính chọn lọc và cách sử dụng. Tạp chí sinh lý học và dược học, 57, 113.
2. Chandrasekharan, NV, & Simmons, DL (2004). Các xyclooxygenase. Sinh học bộ gen, 5 (9), 241.
3. Fitzpatrick, FA (2004). Enzyme cyclooxygenase: điều hòa và chức năng. Thiết kế dược phẩm hiện tại, 10 (6), 577-588.
4. Kundu, N., Smyth, MJ, Samsel, L., & Fulton, AM (2002). Chất ức chế Cyclooxygenase ngăn chặn sự phát triển của tế bào, tăng ceramide và ức chế chu kỳ tế bào. Nghiên cứu và điều trị ung thư vú, 76 (1), 57-64.
5. Rouzer, CA, & Marnett, LJ (2009). Cyclooxygenases: hiểu biết về cấu trúc và chức năng. Tạp chí nghiên cứu lipid, 50 (Bổ sung), S29-S34.
6. Vane, JR, Bakhle, YS, & Botting, RM (1998). CYCLOOXYGENASES 1 VÀ 2. Đánh giá hàng năm về dược lý học và độc học, 38 (1), 97-120.