AXIT ALENDRONIC: CÔNG THỨC, CẤU TRÚC, TÍNH CHẤT VÀ CÔNG DỤNG - HÓA HỌC - 2026

Các alendronic acid là một hợp chất hữu cơ thuộc phân loại bisphosphonates, đặc biệt là cho thế hệ thứ hai; Đây là những chất có chứa nguyên tử nitơ. Hợp chất này, cũng như phần còn lại của bisphosphonat, có cấu trúc tương tự cao với pyrophosphat vô cơ (PPi).

Pyrophosphat vô cơ là sản phẩm của nhiều phản ứng tổng hợp trong cơ thể. Nó được lưu trữ trong nhiều mô của cơ thể, và sự kết hợp của nó vào xương đã được tìm thấy để điều chỉnh quá trình vôi hóa và khoáng hóa của chúng. Axit alendronic, như PPi và bisphosphonates, có ái lực cao với các tinh thể hydroxyapatite trong xương.

Vì lý do này, nó được sử dụng như một loại thuốc để điều trị các bệnh tương tự, bao gồm cả chứng loãng xương. Trên thị trường dược phẩm, nó được sản xuất dưới tên thương mại Fosamax ở dạng ion (alendronat natri trihydrat), một mình hoặc kết hợp với vitamin D.

Các dạng bào chế chủ yếu là viên nén và viên nén bao. Nó được tổng hợp bằng cách đun nóng GABA (axit 4-amino butyric) với axit orthophosphorous (H ₃ PO ₃ ) trong môi trường không khí nitơ. Phốt pho triclorua (PCl ₃ ) sau đó được thêm vào .

Sau các bước thêm nước, khử màu dung dịch bằng than củi và pha loãng trong metanol, thu được axit alendronic rắn. Cuối cùng, axit được trung hòa bằng NaOH để thu được natri alendronat.

Công thức

Công thức phân tử đặc của axit alendronic là C ₄ H ₁₃ NO ₇ P ₂ . Tuy nhiên, thông tin duy nhất có thể được rút ra từ điều này là trọng lượng phân tử của hợp chất và số lượng không bão hòa.

Cấu trúc phân tử là nhất thiết cần thiết để phân biệt các tính chất vật lý và hóa học của nó.

Kết cấu

Hình ảnh trên cho thấy cấu trúc phân tử của alendronat. Các quả cầu màu đỏ tương ứng với các nguyên tử oxy, các quả cầu tương ứng với các nguyên tử phốt pho, màu xám đối với các nguyên tử cacbon, màu trắng đối với các nguyên tử hydro và quả cầu màu xanh với nitơ.

Cấu trúc có thể được đồng hóa với một chữ T ngoằn ngoèo, trần của nó là chìa khóa tại sao hợp chất được coi là một bisphosphonate. PPi (O ₃ P ─ O ─ PO ₃ ) tương tự với trần phân tử của T (O ₃ P ─ C (OH) ─ PO ₃ ), với sự khác biệt duy nhất là nguyên tử trung tâm tham gia các nhóm photphat cho Bisphosphonates là một carbon bisphosphonic.

Đổi lại, carbon này được liên kết với một nhóm hydroxyl (-OH). Từ cacbon này xuất hiện một chuỗi ankyl gồm ba đơn vị metylen (–CH2 ─ ), chuỗi này kết thúc bằng một nhóm amin ( ─ NH ₂ ).

Đó là nhóm amin, hoặc bất kỳ nhóm thế nào có nguyên tử nitơ, chịu trách nhiệm cho bisphosphonat này thuộc thế hệ thứ hai hoặc thứ ba.

Trong alendronat, tất cả các hydro có tính axit (H ⁺ ) đã được đưa vào môi trường. Mỗi nhóm photphat giải phóng hai H ⁺ , và vì có hai nhóm, tổng cộng bốn H ⁺ có thể giải phóng axit; Vì lý do này mà nó có bốn hằng số axit (pka ₁ , pka ₂ , pka ₃ và pka ₄ ).

Động học phân tử

Chuỗi alkyl có khả năng xoay các liên kết đơn của nó, mang lại tính linh hoạt và tính năng động cho phân tử. Nhóm amin có thể làm điều tương tự ở mức độ thấp hơn. Tuy nhiên, nhóm photphat chỉ có thể xoay liên kết P ─ C (giống như hai kim tự tháp quay).

Mặt khác, những “kim tự tháp quay” này là chất nhận liên kết hydro và khi chúng tương tác với một loài khác hoặc bề mặt phân tử cung cấp hydro này, chúng sẽ chậm lại và khiến axit alendronic bám chặt vào nhau. Tương tác tĩnh điện (ví dụ, do ion Ca ²⁺ gây ra ) cũng có tác dụng này.

Trong khi đó, phần còn lại của chữ T tiếp tục di chuyển. Nhóm amin, vẫn tự do, tương tác với môi trường xung quanh nó.

Tính chất

Axit alendronic là một chất rắn màu trắng, nóng chảy ở 234ºC và sau đó phân hủy ở 235ºC.

Nó rất ít hòa tan trong nước (1mg / L) và có trọng lượng phân tử khoảng 149 g / mol. Độ hòa tan này tăng lên nếu nó ở dạng ion, alendronat.

Nó là một hợp chất có đặc tính hút nước rất lớn nên không tan trong dung môi hữu cơ.

Các ứng dụng

Nó có ứng dụng trong ngành dược phẩm. Nó được bán trên thị trường dưới tên Binosto (70 mg, viên nén sủi bọt) và Fosamax (viên nén 10 mg và viên nén 70 mg dùng mỗi tuần một lần).

Là một loại thuốc không chứa nội tiết tố, nó giúp chống lại chứng loãng xương ở phụ nữ mãn kinh. Ở nam giới, nó hoạt động trên bệnh Paget, hạ canxi máu, ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt và các bệnh khác liên quan đến xương. Điều này làm giảm nguy cơ gãy xương, đặc biệt là ở hông, cổ tay và cột sống.

Tính chọn lọc cao của nó đối với xương cho phép giảm liều lượng tiêu thụ. Vì lý do này, bệnh nhân hầu như không cần tiêu thụ một viên mỗi tuần.

Cơ chế hoạt động

Axit alendronic được gắn vào bề mặt của các tinh thể hydroxyapatite tạo nên xương. Nhóm ─ OH của carbon bisphosphonic hỗ trợ tương tác giữa axit và canxi. Điều này thường xảy ra trong các điều kiện tái tạo xương.

Vì xương không có cấu trúc trơ và tĩnh mà là cấu trúc động, sự cố định này tác động lên các tế bào hủy cốt bào. Các tế bào này thực hiện việc tái hấp thu xương, trong khi các nguyên bào xương phụ trách việc xây dựng nó.

Một khi axit được neo vào hydroxyapatite, phần trên của cấu trúc của nó - cụ thể là nhóm -NH _2- ức chế hoạt động của enzym farnesyl pyrophosphat synthetase.

Enzyme này điều chỉnh con đường tổng hợp axit mevalonic và do đó ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình sinh tổng hợp cholesterol, các sterol khác và lipid isoprenoid.

Khi quá trình sinh tổng hợp lipid bị thay đổi, quá trình tiền mã hóa protein cũng bị ức chế, do đó, nếu không sản xuất các protein lipid thiết yếu để đổi mới các chức năng của tế bào hủy xương, chúng sẽ chết (apoptosis của tế bào hủy xương).

Kết quả của những điều trên, hoạt động của tế bào hủy xương giảm và các nguyên bào xương có thể hoạt động trong việc xây dựng xương, củng cố và tăng mật độ của xương.

Các dẫn xuất của axit alendronic

Để có được một dẫn xuất, điều cần thiết là phải thay đổi cấu trúc phân tử của hợp chất thông qua một loạt các phản ứng hóa học. Trong trường hợp axit alendronic, các biến đổi duy nhất có thể là của các nhóm -NH ₂ và -OH (của cacbon bisphotphonic ).

Những sửa đổi nào? Tất cả phụ thuộc vào điều kiện tổng hợp, tính sẵn có của thuốc thử, tỷ lệ, sản lượng và nhiều biến số khác.

Ví dụ, một trong các hydro có thể được thay thế bằng nhóm R ─ C = O, tạo ra các đặc tính cấu trúc, hóa học và vật lý mới trong các dẫn xuất.

Tuy nhiên, mục tiêu của các dẫn xuất như vậy không gì khác là thu được hợp chất có hoạt tính dược chất tốt hơn và ngoài ra, ít để lại di chứng hoặc tác dụng phụ không mong muốn cho những người sử dụng thuốc.

Người giới thiệu

1. Drake, MT, Clarke, BL, & Khosla, S. (2008). Bisphosphonates: Cơ chế hoạt động và vai trò trong thực hành lâm sàng. Kỷ yếu Phòng khám Mayo. Phòng khám Mayo, 83 (9), 1032–1045.
2. Turhanen, PA, & Vepsäläinen, JJ (2006). Tổng hợp các dẫn xuất mới (1-alkanoyloxy-4-alkanoylaminobutylidene) -1,1-bisphosphonic. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2, 2. doi.org
3. Ngân hàng Thuốc. (Ngày 13 tháng 6 năm 2005). Ngân hàng Thuốc. Được truy cập vào ngày 31 tháng 3 năm 2018, từ: drugbank.ca.
4. Marshall, H. (ngày 31 tháng 5 năm 2017). Axit alendronic. Truy cập ngày 31 tháng 3 năm 2018, từ: netdoctor .com
5. PubChem. (2018). Axit Alendronic. Được truy cập vào ngày 31 tháng 3 năm 2018, từ: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
6. Wikipedia. (Ngày 28 tháng 3 năm 2018). Axit alendronic. Truy cập ngày 31 tháng 3 năm 2018, từ: en.wikipedia.org.