BỆNH CANAVAN: TRIỆU CHỨNG, NGUYÊN NHÂN, CÁCH ĐIỀU TRỊ - TÂM THẦN KINH - 2026

Bệnh Canavan là một chứng rối loạn di truyền hiếm gặp, xảy ra do các tế bào thần kinh trong não bị tổn thương và không thể giao tiếp với nhau. Căn bệnh này có ở bất kỳ xã hội và nhóm dân tộc nào, mặc dù nó thường xảy ra hơn nhiều ở người Do Thái Ashkenazi và con cháu của họ, nơi cứ 6,400-13,00 người thì có 1 người bị ảnh hưởng. Tỷ lệ phổ biến trên toàn thế giới không được biết.

Bệnh này nằm trong nhóm bệnh tăng bạch cầu. Loại này bao gồm tất cả các rối loạn di truyền trong đó vỏ myelin bao quanh các sợi trục của tế bào thần kinh bị hư hỏng và do đó, không có sự liên lạc tốt giữa các tế bào thần kinh.

Phổ biến nhất và đồng thời, dạng nghiêm trọng nhất của bệnh này là ở trẻ sơ sinh hoặc trẻ sơ sinh. Dạng bệnh Canavan này ảnh hưởng đến trẻ em mới sinh hoặc trong những năm đầu đời của chúng.

Những đứa trẻ mắc bệnh này không có biểu hiện gì trong những tháng đầu đời, nhưng chúng bắt đầu nở rộ từ 3 đến 5 tháng. Các triệu chứng chính là do sự chậm phát triển, trong đó trẻ có vấn đề về vận động khiến trẻ không thể xoay người, quay đầu hoặc ngồi mà không có bất kỳ sự hỗ trợ nào.

Các triệu chứng phổ biến khác là yếu cơ (giảm trương lực cơ), phát triển đầu bất thường (tật đầu to) và cáu kỉnh. Ở mức độ nhẹ hơn, họ cũng có thể gặp khó khăn khi ăn uống, co giật và khó ngủ.

Một dạng khác ít phổ biến hơn là bệnh Canavan bắt đầu ở tuổi trung niên hoặc thanh thiếu niên. Trẻ em và thanh thiếu niên mắc bệnh này có vấn đề về phát triển ngôn ngữ và kỹ năng vận động, nhưng những vấn đề này thường nhẹ đến mức chúng không được xác định là triệu chứng của bệnh Canavan.

Tuổi thọ của những người mắc bệnh Canavan rất không đồng nhất, thay đổi đáng kể theo thời điểm xuất hiện của bệnh.

Trẻ em bị ở dạng sơ sinh hoặc trẻ sơ sinh thường chỉ sống được vài năm, mặc dù một số đến tuổi vị thành niên và rất ít cho đến khi trưởng thành. Trong khi những người mắc chứng vị thành niên có tuổi thọ bình thường.

Các triệu chứng

Có hai dạng bệnh Canavan được phân biệt rõ ràng: khởi phát sơ sinh hoặc trẻ sơ sinh và khởi phát ở tuổi trung niên hoặc thanh thiếu niên.

Khởi phát sơ sinh hoặc trẻ sơ sinh

Các triệu chứng của bệnh Canavan ở trẻ sơ sinh hoặc thời thơ ấu rất nghiêm trọng, thường không được nhận thấy cho đến khi trẻ 3-50 tháng tuổi, và bao gồm tật đầu nhỏ, mất khả năng kiểm soát vận động của đầu và suy giảm phát triển. Sự thiếu hụt về phát triển trở nên rõ ràng hơn khi đứa trẻ lớn lên.

Các triệu chứng nghiêm trọng nhất là những triệu chứng liên quan đến các vấn đề về vận động, vì trẻ không thể ngồi hoặc đứng lên mà không có sự hỗ trợ, đi lại hoặc nói. Khi họ già đi, tình trạng giảm trương lực cơ có thể dẫn đến co cứng.

Mặc dù có tất cả các vấn đề về vận động, nhưng chúng có thể học cách tương tác xã hội, mỉm cười, chỉ vào đồ vật …

Một số trẻ còn bị teo thị giác, gây ra các vấn đề về thị giác, mặc dù chúng vẫn có thể nhận biết các vật bằng mắt.

Khi các triệu chứng phát triển, chúng trở nên tồi tệ hơn, gây khó ngủ, co giật và khó bú. Đứa trẻ trở nên hoàn toàn phụ thuộc, cần giúp đỡ để thực hiện bất kỳ nhiệm vụ nào.

Tuổi thọ của những đứa trẻ này khá ngắn, hầu hết chết trong vòng vài năm, mặc dù một số sống đến tuổi vị thành niên hoặc trưởng thành.

Thời thơ ấu hoặc thanh thiếu niên

Bệnh Canavan khởi phát ở tuổi trung niên hoặc tuổi vị thành niên nhẹ hơn bệnh trước. Các triệu chứng bao gồm một số khó khăn trong phát triển lời nói và vận động.

Mặc dù chúng thường nhẹ đến mức không được xác định là các triệu chứng của bệnh Canavan, nhưng bệnh này thường được chẩn đoán sau khi thực hiện phân tích nước tiểu, vì một trong những dấu hiệu là nồng độ cao của axit N-acetyl aspartic (NAA , viết tắt của nó trong tiếng Anh) trong nước tiểu.

Nguyên nhân

Căn bệnh này là do một đột biến trong một gen có tên là ASPA. Gen này là thứ kiểm soát enzym aspartoacylase, enzym này chịu trách nhiệm phân hủy các phân tử NAA.

Sự đột biến của gen ASPA làm cho aspartoacylase giảm hiệu quả, vì vậy nó sẽ không phân hủy đủ các phân tử NAA và sẽ có nồng độ chất này cao. Đột biến này xảy ra càng sớm, tác động của nó càng tồi tệ.

Mặc dù chức năng của các phân tử NAA chưa được hiểu rõ lắm, nhưng có vẻ như chúng tham gia vào quá trình vận chuyển các phân tử nước qua các tế bào thần kinh và sự dư thừa của chất này sẽ ngăn cản sự hình thành myelin mới và phá hủy myelin hiện có. Điều này làm cho các kết nối giữa các tế bào thần kinh không hoạt động bình thường và não không thể phát triển bình thường.

Hơn nữa, bệnh này có thể di truyền theo kiểu lặn trên NST thường. Vì vậy, nếu mỗi thành viên của cặp vợ chồng là người mang biến thể gây bệnh của gen ASPA và họ quyết định có con, họ có khả năng:

• Đứa trẻ mắc bệnh trong 25% trường hợp.
• Đứa trẻ là người mang mầm bệnh trong 50% trường hợp, nhưng không có vấn đề gì.
• Đứa trẻ thậm chí không phải là người mang 25%.

Điều rất quan trọng là các cá nhân thuộc quần thể có nguy cơ, trong trường hợp này là hậu duệ của người Do Thái Ashkenazi, phải trải qua một cuộc phân tích gen để kiểm tra xem họ có mang gen ASPA hay không trước khi có con.

Sự đối xử

Việc điều trị phụ thuộc vào dạng bệnh và các triệu chứng mà mỗi cá nhân biểu hiện.

Điều trị bệnh Canavan ở trẻ sơ sinh hoặc trẻ sơ sinh

Hiện không có cách chữa khỏi bệnh Canavan, do đó, các liệu pháp hiện có tập trung vào việc cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân bằng cách hỗ trợ, nuôi dưỡng và cung cấp nước cũng như ngăn ngừa và điều trị nhiễm trùng.

Khuyến cáo rằng trẻ em được điều trị vật lý trị liệu để cải thiện tư thế và kỹ năng vận động của chúng, để tránh và điều trị chứng co cứng và các vấn đề về cơ, chẳng hạn như loét tì đè. Họ cũng có thể tham gia vào các chương trình trị liệu và giáo dục để cải thiện kỹ năng giao tiếp của mình.

Điều trị bằng thuốc bao gồm thuốc chống động kinh (AED) nếu trẻ bị co giật, acetazolamide (biệt dược Diamox ^® ) để giảm áp lực nội sọ, và tiêm độc tố botulinum (Botox ^® ) để điều trị chứng co cứng nếu có.

Cần tái khám định kỳ 6 tháng một lần để kiểm tra xem trẻ đang ở trạng thái nào và sự phát triển của trẻ ra sao.

Điều trị bệnh Canavan ở tuổi trung niên hoặc thanh thiếu niên

Những người mắc phải dạng bệnh này có các triệu chứng nhẹ hơn nhiều, vì vậy họ thường chỉ cần điều trị để cải thiện ngôn ngữ hoặc các chương trình giáo dục đặc biệt. Họ không cần bất kỳ loại thuốc nào.

Theo dõi hàng năm về tình trạng của trẻ được khuyến khích.

Các liệu pháp điều trị mới

Hiệu quả của các liệu pháp khác hiện đang được nghiên cứu trên cả người và mô hình động vật.

Nghiên cứu con người

- Vectơ không virus

Hiệu quả của việc cấy ghép gen vào não của trẻ em mắc bệnh Canavan đang được nghiên cứu, sử dụng một vector không phải virus.

Kết quả đầu tiên cho thấy loại cấy ghép này được trẻ em dung nạp tốt và gây ra một số thay đổi về sinh hóa, X quang và trao đổi chất, nhưng không hữu ích để chữa khỏi bệnh, vì vậy các thử nghiệm vẫn đang được thực hiện (Leone et al 2000, Janson et al. đến năm 2002).

- Véc tơ VAAV2

McPhee và cộng sự. (2006) đang tiến hành một nghiên cứu trong đó gen ASPA khỏe mạnh được cấy vào nhiều vị trí khác nhau trong cơ thể trẻ em, sử dụng AAV2 làm vector. Trong một bài kiểm tra có 10 trẻ em tình nguyện tham gia. Ở 3 người trong số họ, việc cấy ghép đã hoạt động và vô hiệu hóa các kháng thể của họ, nhưng không trẻ nào được cải thiện.

- Lithium citrate

Lithium citrate có thể làm giảm mức độ tập trung NAA trong não, đó là lý do tại sao Assadi et al. (2010) quyết định tiến hành một thử nghiệm trong đó họ tiêm lithium citrate cho 6 người mắc bệnh Canavan trong 60 ngày.

Nồng độ NAA được tìm thấy ở hạch nền và chất trắng của thùy trán, mặc dù không có cải thiện lâm sàng nào.

- Glycerol triacetate

Việc thiếu enzym aspartoacylase khiến lượng axetat trong não thấp, vì vậy Mahavarao và nhóm của ông (2009) đã quyết định cho hai bệnh nhân mắc bệnh Canaval dùng glycerol triacetate để nâng cao nồng độ axetat của họ và xem liệu có tăng lên không. cũng có mức độ aspartoacylase.

Hợp chất này được bệnh nhân dung nạp tốt, mặc dù không tìm thấy cải thiện lâm sàng nào. Họ hiện đang tiến hành các thử nghiệm sử dụng một lượng lớn hơn glycerol triacetate.

Nghiên cứu động vật

Một trong những cách để tạo ra các mô hình động vật đại diện cho một căn bệnh là tạo ra các động vật loại trực tiếp. Những động vật này, thường là chuột, được biến đổi gen để loại bỏ hoặc thay đổi gen bị thay đổi trong bệnh. Trong trường hợp này, gen được sửa đổi là gen ASPA.

Các mô hình động vật được sử dụng để hiểu rõ hơn về căn bệnh này, nghiên cứu mối tương quan sinh học của nó và xác minh hiệu quả của các phương pháp điều trị mới.

Matalon và cộng sự. (2003) đã sử dụng chuột loại trực tiếp để kiểm tra hiệu quả của liệu pháp gen với AAV2 làm vector. Họ phát hiện ra rằng sự cải thiện đã xảy ra trong vỏ myelin, nhưng chỉ ở một số bộ phận, không phải toàn bộ não.

Nhóm của Surendran phối hợp với Genzyme Corporation (2004), đã thử nghiệm phương pháp điều trị cấy ghép tế bào gốc. Họ phát hiện ra rằng các tế bào oligodendrocytes mới đã được sản sinh, nhưng không đủ để khôi phục tất cả các vỏ myelin.

Một nhóm khác đã thử nghiệm một liệu pháp bao gồm việc thay thế các enzym asparthocyclase bị hỏng bằng các enzym mới được tiêm vào màng bụng của những con chuột bị loại.

Các kết quả ngắn hạn cho thấy các enzym đã có thể vượt qua hàng rào máu não (đạt được mục tiêu của chúng) và có thể làm giảm đáng kể mức NAA trong não. Mặc dù những kết quả này đầy hứa hẹn, nhưng cần phải có một nghiên cứu dọc để xác minh những ảnh hưởng lâu dài (Zano và cộng sự, 2011).

Chẩn đoán

Các dấu hiệu đầu tiên cảnh báo các bác sĩ rằng có điều gì đó không ổn là thể chất, đặc biệt là chứng giảm trương lực cơ và tật đầu chi.

Thông thường, nếu các dấu hiệu này được quan sát thấy, một nghiên cứu về rối loạn thần kinh thường được thực hiện ở trẻ để kiểm tra các dấu hiệu của chứng loạn dưỡng bạch cầu, chẳng hạn như mật độ chất trắng thấp hơn. Đáng chú ý là xét nghiệm này ít hiệu quả hơn ở trẻ em mắc bệnh Canavan bắt đầu ở tuổi trung niên hoặc thanh thiếu niên.

Khi trẻ được phát hiện mắc chứng loạn dưỡng bạch cầu, các xét nghiệm cụ thể hơn sẽ được thực hiện để loại trừ các bệnh khác, bao gồm:

• Kiểm tra mức NAA bằng:
  • Phân tích nước tiểu.
  • Phân tích nước ối (nếu đứa trẻ chưa được sinh ra).
• Kiểm tra hoạt động của enzyme aspartate acyclase bằng cách:
  • Nuôi cấy tế bào da để kiểm tra mức độ nguyên bào sợi (mặc dù xét nghiệm này không đáng tin cậy).
  • Mức độ của enzym này trong các tế bào bạch cầu và tiểu cầu.
  • Tế bào ối (bào thai) nếu đứa trẻ chưa được sinh ra.

Bước cuối cùng để xác nhận bệnh sẽ là thực hiện một nghiên cứu di truyền như sau:

1. Nó được kiểm tra xem có một số biến thể gây bệnh của gen ASPA hay không (nổi tiếng nhất là p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter và p.Ala305Glu).
2. Nếu chỉ có một trong các biến thể này hoặc không có biến thể nào, một phân tích trình tự sẽ được thực hiện.
3. Nếu chỉ có một biến thể hoặc không có biến thể nào được tìm thấy trong phân tích trình tự, một phân tích sao chép và xóa được thực hiện.

Người giới thiệu

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Lithium citrate làm giảm quá mức N-acetyl aspartate trong não ở bệnh Canavan. Eur J Bác sĩ Neurol. 2010; 14: 354–9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Trại A , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Matalon, R., & Michals-Matalon, K. (2011). Bệnh Canavan. Trong R. Pagon, M. Adam, & H. Ardinger, GeneReviews (trang Internet). Seattle: Đại học Washington.
4. Viện Y tế Quốc gia, NIH. (Ngày 21 tháng 6 năm 2016). Bệnh Canavan. Lấy từ Tài liệu Tham khảo Trang chủ Di truyền.
5. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Biến đổi aspartoacylase để sử dụng tiềm năng trong liệu pháp thay thế enzym để điều trị bệnh Canavan. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176–80.