PROSTAGLANDIN: CẤU TRÚC, TỔNG HỢP, CHỨC NĂNG, CHẤT ỨC CHẾ - SINH HỌC - 2025

Các prostaglandin là sản xuất các chất giống như hormone và hoạt động tại chỗ, thời gian sống cực kỳ ngắn, bao gồm các axit béo không bão hòa đa và oxy, với một loạt các tác dụng sinh lý mạnh. Chúng được tạo ra bởi hầu hết các sinh vật nhân chuẩn, và hầu hết tất cả các cơ quan và loại tế bào.

Prostaglandin (viết tắt PG) có tên gọi là chúng được phân lập lần đầu tiên từ tuyến tiền liệt của buồng trứng. Chúng là thành viên của một họ axit béo thiết yếu được gọi là eicosanoid, ám chỉ đặc điểm của chúng là có 20 cacbon (từ gốc Hy Lạp "eikosi", được sử dụng để tạo thành thuật ngữ này, có nghĩa là hai mươi).

Nguồn: Calvero.

Mặc dù đa chức năng, tất cả các prostaglandin đều có cấu trúc phân tử cơ bản giống nhau. Chúng có nguồn gốc từ axit arachidonic, lần lượt có nguồn gốc từ phospholipid trong màng tế bào.

Khi được yêu cầu, chúng được giải phóng, sử dụng và phân hủy thành các hợp chất không hoạt động, tất cả đều không di chuyển khỏi các mô nơi chúng được tổng hợp.

Prostaglandin khác với hormone ở chỗ: 1) không được sản xuất bởi các tuyến chuyên biệt; và 2) không được lưu trữ và không được vận chuyển xa nơi tổng hợp của nó. Thực tế cuối cùng này là do thực tế là chúng bị phân hủy trong vài giây. Tuy nhiên, chúng đôi khi được gọi là autocoids, hoặc hormone mô.

Lịch sử

Năm 1930, R. Kurzrok và CC Lieb báo cáo rằng nội mạc tử cung của con người co bóp nhịp nhàng và giãn ra khi tiếp xúc với tinh dịch. Năm 1935, US von Euler báo cáo rằng loại co thắt này là do hoạt động của một loại lipid không bão hòa chưa được biết đến cho đến nay, mà ông gọi là prostaglandin.

Năm 1957, S. Bergström và J. Sjövall lần đầu tiên báo cáo sự tổng hợp từ axit arachidonic và sự phân lập ở dạng tinh thể của nó của một prostagandin (PGF _2α ). Năm 1960, các tác giả này báo cáo đã tinh chế được chất prostaglandin thứ hai (PGE ₂ ).

Từ năm 1962 đến năm 1966, các nhóm của S. Bergström (cộng tác với B. Samuelsson) và DA van Dorp báo cáo đã đạt được sự tổng hợp PGE ₂ từ axit arachidonic và đã làm sáng tỏ cấu trúc tinh thể của PGF _2α và PGE ₂ .

Những khám phá này cho phép tổng hợp các prostaglandin với số lượng đủ để thực hiện các nghiên cứu dược lý. Năm 1971, JR Vane báo cáo rằng aspirin và các chất chống viêm không steroid ức chế sự tổng hợp prostaglandin.

Đối với nghiên cứu của họ về prostaglandin, S. von Euler vào năm 1970, và S. Bergström, B. Samuelsson, và R. Vane năm 1982, đã nhận được Giải Nobel Y học và Sinh lý học.

Kết cấu

Prostaglandin có nguồn gốc từ một lipid giả định, được gọi là axit prostanoic, với 20 nguyên tử cacbon, trong đó những nguyên tử được đánh số từ 8 đến 12 tạo thành một vòng cyclopentan, và những nguyên tử được đánh số từ 1 đến 7, và từ 12 đến 20, tạo thành chuỗi tương ứng song song (gọi là R1 và R2) bắt đầu từ vòng nói trên.

Có 16 hoặc nhiều hơn các prostaglandin, chủ yếu được chỉ định bằng từ viết tắt PG, được thêm vào chữ cái thứ ba (A - I) biểu thị các nhóm thế của vòng xiclopentan và một chỉ số con bao gồm một số biểu thị số lượng liên kết tăng gấp đôi ở R1 và R2, và đôi khi cũng bằng một ký hiệu, biểu thị các chi tiết cấu trúc khác.

Các nhóm thế trên vòng xiclopentan có thể là, ví dụ: A = α, β-xeton không bão hòa (PGA); E = β-hydroxyketones (PGE); F = 1,3-diols (PGF). PGA - PGI là nhóm chính của prostaglandin.

Trong trường hợp của PGF ₂ , từ viết tắt chỉ ra rằng nó là một prostaglandin nhóm F với hai liên kết đôi ở R1 và R2. Trong trường hợp PGF _α , α chỉ ra rằng nhóm OH của cacbon 9 nằm ở cùng phía của vòng xiclopentan với R1, trong khi ở PGF _β , β chỉ ra điều ngược lại.

Tổng hợp

Sự tổng hợp prostaglandin tăng lên để đáp ứng với các kích thích làm phá vỡ màng tế bào, chẳng hạn như chất kích thích hóa học, nhiễm trùng hoặc chấn thương cơ học. Các chất trung gian gây viêm, chẳng hạn như cytokine và bổ thể, kích hoạt quá trình này.

Sự thủy phân bởi phospholipase A ₂ làm cho các phospholipid trong màng tế bào chuyển thành axit arachidonic, tiền chất của hầu hết các eicosanoid. Xúc tác bởi cyclooxygenase (enzym COX), còn được gọi là prostaglandin H synthetases, chuyển axit arachidonic thành PGH ₂ .

Tế bào của con người tạo ra hai đồng dạng của cyclooxygenase, COX-1 và COX-2. Chúng có tỷ lệ tương đồng 60% ở cấp độ axit amin và giống nhau về cấu trúc 3 chiều, tuy nhiên chúng được mã hóa bởi các gen từ các nhiễm sắc thể khác nhau.

COX-1 và COX-2 xúc tác hai bước phản ứng: 1) hình thành vòng xiclopentan và thêm hai phân tử O ₂ , để tạo thành PGG ₂ ; 2) chuyển đổi nhóm hydroperoxit thành nhóm OH, để tạo thành PGH ₂ . Nhờ tác động của các enzym khác, PGH ₂ được chuyển hóa thành các prostaglandin khác.

Mặc dù xúc tác các bước phản ứng giống nhau, nhưng sự khác biệt về vị trí tế bào, biểu hiện, quy định và yêu cầu cơ chất giữa COX-1 và COX-2 quyết định rằng mỗi loại bắt đầu tổng hợp các prostaglandin khác nhau về cấu trúc và chức năng.

Đặc trưng

Vì phạm vi của các phương thức hoạt động và tác dụng sinh lý của chúng rất rộng, nên rất khó để lập một danh sách đầy đủ và chi tiết về các chức năng của prostaglandin.

Nói chung, các chức năng này có thể được phân loại dựa trên hai enzym COX tham gia (gần đây, sự tồn tại của enzym COX thứ ba đã được nêu ra).

COX-1 thúc đẩy quá trình tổng hợp vĩnh viễn các prostaglandin, cần thiết cho cân bằng nội môi của cơ thể hàng ngày, điều chỉnh lưu lượng máu, co và thư giãn các cơ của hệ tiêu hóa và hô hấp, nhiệt độ, sự tăng sinh của niêm mạc dạ dày và ruột, chức năng tiểu cầu và chống tạo huyết khối.

COX-2 thúc đẩy sự tổng hợp nhất thời của các prostaglandin, cần thiết cho các quá trình sinh lý cuối cùng hoặc để chữa lành bệnh hoặc tổn thương do chấn thương, điều chỉnh tình trạng viêm, sốt, đau, sẹo, thích ứng với căng thẳng thận, lắng đọng xương ổ mắt , rụng trứng, nhau bong non, co bóp tử cung và chuyển dạ.

Người nhận

Để thực hiện nhiều chức năng của chúng, các prostaglandin phải liên kết với các thụ thể cụ thể (các protein bề mặt mà chúng liên kết) trên các tế bào đích. Phương thức hoạt động của các prostaglandin có lẽ ít phụ thuộc vào cấu trúc phân tử của chúng hơn là vào các thụ thể này.

Có các thụ thể prostaglandin trong tất cả các mô của cơ thể. Mặc dù các thụ thể này có các đặc điểm cấu trúc chung, chúng cho thấy tính đặc hiệu đối với các nhóm chính của prostaglandin.

Ví dụ, PGE ₂ liên kết với các thụ thể DP, EP _1, EP ₂ , EP ₃ và EP ₄ ; PGI ₂ liên kết với bộ thu IP; PGF _{2 α} liên kết với thụ thể FP; TXA ₂ liên kết với thụ thể TP.

Prostaglandin và các thụ thể này hoạt động cùng với một nhóm phân tử điều hòa được gọi là protein G, có khả năng gửi tín hiệu qua màng tế bào, được gọi là quá trình truyền tải.

Thông qua một cơ chế phân tử phức tạp, các protein G hoạt động như các công tắc có thể được bật hoặc tắt.

Viêm

Bốn triệu chứng cổ điển của viêm là phù nề, đỏ, nhiệt độ cao và đau. Viêm là một phản ứng của hệ thống miễn dịch đối với chấn thương cơ học, tác nhân hóa học, bỏng, nhiễm trùng và các bệnh lý khác nhau. Nó là một sự thích ứng thông thường cho phép các mô chữa lành và khôi phục lại sự cân bằng sinh lý.

Tình trạng viêm dai dẳng có thể liên quan đến sự phát triển của tổn thương mô và cơ quan, viêm khớp, ung thư và các bệnh tự miễn dịch, tim mạch và thoái hóa thần kinh. Ba prostaglandin, cụ thể là PGE ₂ , PGI ₂ và PGD ₂ , đóng một vai trò cơ bản trong sự phát triển và thời gian viêm.

PGE ₂ là prostaglandin đa dạng về chức năng và phong phú nhất. Nó rất được quan tâm vì nó có liên quan đến 4 triệu chứng cổ điển của chứng viêm.

Nó gây phù, đỏ và tăng nhiệt độ do làm tăng sự giãn nở của động mạch và tính thấm thành mạch. Nó tạo ra cơn đau vì nó tác động trực tiếp lên hệ thần kinh.

PGI ₂ là một chất giãn mạch mạnh có tầm quan trọng lớn trong việc điều hòa cân bằng nội môi của tim. Đây là loại prostaglandin dồi dào nhất trong dịch khớp của các khớp xương. PGD ₂ có trong cả hệ thần kinh và các mô ngoại vi. Cả hai chất prostaglandin đều gây phù và đau cấp tính.

Chất ức chế

Axit acetylsalicylic (AAC), hoặc aspirin, được bán trên thị trường từ năm 1899 bởi công ty dược phẩm Bayer của Đức. Năm 1971, người ta xác định rằng aspirin hoạt động bằng cách ức chế tổng hợp prostaglandin.

AAC hình thành, bằng cách acetyl hóa, một liên kết cộng hóa trị với vị trí hoạt động của các enzym cyclooxygenase (COX-1, COX-2). Phản ứng này là không thể đảo ngược và tạo ra phức AAC-COX không hoạt động. Trong trường hợp này, các tế bào phải sản xuất các phân tử COX mới để tiếp tục sản xuất prostaglandin.

Ức chế sản xuất prostaglandin giúp giảm viêm và đau do chúng gây ra. Tuy nhiên, các chức năng quan trọng khác cũng bị ảnh hưởng.

Prostaglandin điều chỉnh sự tái tạo của niêm mạc dạ dày để bảo vệ dạ dày khỏi các axit và enzym của chính nó. Sự mất toàn vẹn của niêm mạc này có thể gây ra sự xuất hiện của các vết loét.

Ngoài AAC, nhiều loại thuốc chống viêm không steroid khác (NSAID) hoạt động bằng cách ức chế tổng hợp prostaglandin bằng cách bất hoạt các enzym COX.

Một số NSAID (một số tên thương mại của chúng trong ngoặc đơn) được sử dụng phổ biến là: acetaminophen hoặc paracetamol (Tylenol ^® ), diclofenac (Voltaren ^® ), etodolac (Lodine ^® ), ibuprofen (Motrin ^® ), indomethacin (Indocin ^® ), ketoprofen ( Orudis ^® ), meloxicam (Movimex ^® ), naproxen (Naprosyn ^® ), piroxicam (Feldene ^® ).

Các bệnh liên quan

Rối loạn sản xuất và hoạt động của prostaglandin có liên quan đến các vấn đề sinh sản, quá trình viêm nhiễm, bệnh tim mạch và ung thư.

Prostaglandin rất quan trọng trong: 1) co thắt cơ trơn và viêm, ảnh hưởng đến chu kỳ kinh nguyệt và chuyển dạ; 2) đáp ứng miễn dịch, ảnh hưởng đến sự làm tổ của noãn và sự duy trì thai kỳ; 3) trương lực mạch, ảnh hưởng đến huyết áp trong thai kỳ.

Các vấn đề sinh sản do không điều chỉnh được prostaglandin bao gồm đau bụng kinh, lạc nội mạc tử cung, rong kinh, vô sinh, sẩy thai và tăng huyết áp khi mang thai.

Prostaglandin kiểm soát quá trình viêm của cơ thể và sự co lại của phế quản. Khi tình trạng viêm kéo dài hơn bình thường, có thể phát triển bệnh viêm khớp dạng thấp, viêm màng bồ đào (viêm mắt) và các bệnh dị ứng khác nhau, bao gồm cả bệnh hen suyễn.

Prostaglandin kiểm soát cân bằng nội môi tim mạch và hoạt động của tế bào mạch máu. Khi hoạt động của prostaglandin bị lỗi, các cơn đau tim, huyết khối, tăng huyết khối, chảy máu bất thường, xơ vữa động mạch và bệnh mạch máu ngoại vi có thể xảy ra.

Prostaglandin có tác dụng ức chế miễn dịch và có thể kích hoạt các chất gây ung thư, tạo điều kiện thuận lợi cho sự phát triển của ung thư. Sự biểu hiện quá mức của enzym COX-2 có thể đẩy nhanh sự tiến triển của khối u.

Sử dụng lâm sàng

Prostaglandin xuất hiện trên lâm sàng vào năm 1990. Chúng rất cần thiết để điều trị bệnh tăng nhãn áp do khả năng làm giảm nhãn áp mạnh mẽ.

Prostacyclin (PGF ₂ ) là chất ức chế kết tập tiểu cầu mạnh nhất tồn tại. Nó cũng phá vỡ sự kết tụ tiểu cầu đã có trong hệ tuần hoàn. Prostacyclin có lợi trong điều trị bệnh nhân tăng áp động mạch phổi.

PGE tổng hợp ₁ và PGE ₂ được sử dụng để gây chuyển dạ. PGE ₁ cũng được sử dụng để giữ cho ống động mạch mở trong bệnh tim bẩm sinh ở trẻ em.

Điều trị bằng prostaglandin ngoại sinh có thể hữu ích trong trường hợp sản xuất prostaglandin nội sinh bị thiếu hụt.

Ví dụ về prostaglandin

PGE ₂ là prostaglandin có trong nhiều loại mô hơn, do đó nó có các chức năng rất đa dạng. Nó có liên quan đến phản ứng với cơn đau, giãn mạch (bảo vệ chống thiếu máu cục bộ) và co thắt phế quản, bảo vệ dạ dày (điều chỉnh sự tiết axit và lưu lượng máu từ dạ dày), sản xuất chất nhầy và sốt.

Trong nội mạc tử cung, nồng độ PGE ₂ tăng lên trong giai đoạn hoàng thể của chu kỳ kinh nguyệt, đạt cực đại trong thời kỳ kinh nguyệt, chứng tỏ chất prostaglandin này có vai trò quan trọng trong khả năng sinh sản của nữ giới.

PGD ₂ có trong hệ thống thần kinh trung ương và các mô ngoại vi. Nó có khả năng cân bằng nội môi và chống viêm. Nó liên quan đến việc kiểm soát giấc ngủ và cảm nhận về cơn đau. Nó có liên quan đến bệnh Alzheimer và bệnh hen suyễn.

PGF _{2 α} có trong cơ trơn phế quản, mạch máu và tử cung. Nó có liên quan đến sự co thắt phế quản và trương lực mạch máu. Nó có thể gây phá thai.

Thromboxanes A ₂ và B ₂ (TxA ₂ , TxB ₂ ) là các prostaglandin có trong tiểu cầu. Prostacyclin (PGF ₂ ) là một loại prostaglandin có trong nội mạc động mạch.

TxA ₂ và TxB ₂ là chất co mạch thúc đẩy quá trình kết tập tiểu cầu. PGF ₂ thì ngược lại. Cân bằng nội môi của hệ tuần hoàn phụ thuộc vào sự tương tác giữa các prostaglandin này.

Người giới thiệu

1. Curry, SL 2005. Thuốc chống viêm không steroid: đánh giá. Tạp chí của Hiệp hội Bệnh viện Động vật Hoa Kỳ, 41, 298–309.
2. Díaz-González, F., Sánchez-Madrid, F. 2015. NSAID: Học các mánh khóe mới từ ma túy cũ. Tạp chí Miễn dịch học Châu Âu, 45, 679-686.
3. Golan, DE, Armstrong, EJ, Armstrong, AW 2017. Nguyên tắc dược học: cơ sở sinh lý bệnh của điều trị bằng thuốc. Wolters Kluwer, Philadelphia.
4. Greeley, WJ 1987. Prostaglandin và hệ tim mạch: đánh giá và cập nhật. Tạp chí Gây mê Lồng ngực, 1, 331–349.
5. Marks, F., Furstenberger, G. 1999. Prostaglandin, leukotrienes và các eicosanoid khác - từ hình thành sinh học đến ứng dụng lâm sàng. Wiley-VCH, Weinheim.
6. Miller, SB 2006. Prostaglandin trong sức khỏe và bệnh tật: tổng quan. Hội thảo về Viêm khớp và Thấp khớp, 36, 37–49.
7. Pace-Asciak, C., Granstrom, E. 1983. Prostaglandin và các chất liên quan. Elsevier, Amsterdam.
8. Ricciotti, E., FitzGerald, GA 2011. Prostaglandin và viêm. Xơ cứng động mạch, huyết khối và sinh học mạch máu, DOI: 10.1161 / ATVBAHA.110.207449.
9. Silpa, SR 2014. Prostaglandin và các loại của nó. Dược sĩ, 2; 31–37.
10. Voet, D., Voet, JG, Pratt, CW 2008. Các nguyên tắc cơ bản của hóa sinh - sự sống ở cấp độ phân tử. Wiley, Hoboken.