YẾU TỐ HOẠI TỬ KHỐI U (TNF): CẤU TRÚC, CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG, CHỨC NĂNG - SINH HỌC - 2026

Các yếu tố hoại tử khối u (TNF), còn được gọi là cachectin, là một protein được sản xuất một cách tự nhiên trong thực bào hoặc các đại thực bào của cơ thể con người và động vật động vật có vú khác. Nó là một cytokine rất quan trọng tham gia vào cả các quá trình sinh lý bình thường và một loạt các quá trình bệnh lý của cơ thể.

Phát hiện của nó có từ hơn 100 năm trước, khi W. Coley sử dụng chất chiết xuất từ ​​vi khuẩn thô để điều trị các khối u ở những bệnh nhân khác nhau và phát hiện ra rằng những chất chiết xuất này có khả năng gây hoại tử các khối u này, đồng thời gây ra phản ứng viêm toàn thân. ở bệnh nhân.

Yếu tố hoại tử khối u chuột alpha (Nguồn: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) qua Wikimedia Commons)

Chất kích thích “chống viêm” chính được kích hoạt bởi các chất chiết xuất từ ​​vi khuẩn mà Coley sử dụng đã được xác định vào năm 1975, khi người ta chứng minh rằng một yếu tố protein trong huyết thanh của những bệnh nhân được điều trị gây ra sự ly giải khối u, từ đó tên xác định nhóm này là protein (TNF-α).

Khoảng 10 năm sau, vào năm 1984, gen của "yếu tố hoại tử khối u" được phân lập và xác định đặc điểm, và cùng ngày, một protein tương tự khác được phân lập và tinh chế trong tế bào lympho T, được gọi là "T alpha lymphotoxin" ( TLα), sau này được đổi tên thành yếu tố TNF-β.

Hiện tại, nhiều protein tương tự như TNF được mô tả ban đầu đã được xác định, tạo nên họ protein TNF (loại yếu tố hoại tử khối u) và bao gồm các protein TNF-α, TNF-β, phối tử CD40 (CD40L ), phối tử Fas (FasL) và nhiều người khác.

Kết cấu

Ở cấp độ gen

Gen mã hóa cho protein TNF-α được tìm thấy trên nhiễm sắc thể 6 (nhiễm sắc thể 17 ở loài gặm nhấm) và gen mã hóa cho protein TNF-β có trước gen trước đó trong cả hai trường hợp (người và động vật gặm nhấm). Hai gen này được tìm thấy trong một bản sao duy nhất và có kích thước khoảng 3 kb.

Theo quan điểm của thực tế là trình tự tương ứng với vùng khởi động của gen TNF-α có một số vị trí liên kết đối với yếu tố phiên mã được gọi là “yếu tố hạt nhân kappa B” (NF-κB), nhiều tác giả cho rằng sự biểu hiện của nó phụ thuộc vào điều này hệ số.

Mặt khác, vùng khởi động của gen TNF-β có trình tự liên kết với một protein khác được gọi là "Nhóm di động cao 1" (HMG-1).

Ở cấp độ protein

Hai dạng của yếu tố hoại tử khối u-alpha đã được mô tả, một dạng liên kết màng (mTNF-α) và dạng kia luôn hòa tan (sTNF-α). Mặt khác, yếu tố hoại tử khối u beta chỉ tồn tại ở dạng hòa tan (sTNF-β).

Ở người, dạng màng của TNF-α bao gồm một polypeptit của chỉ hơn 150 gốc axit amin, được liên kết với trình tự "lãnh đạo" gồm 76 axit amin bổ sung. Nó có trọng lượng phân tử biểu kiến ​​khoảng 26 kDa.

Sự chuyển vị của protein này đối với màng xảy ra trong quá trình tổng hợp của nó và dạng này được “chuyển đổi” thành dạng hòa tan (17 kDa) bởi một loại enzyme được gọi là “enzyme chuyển đổi TNF-α”, có khả năng biến đổi mTNF-α thành sTNF -α.

Cơ chế hoạt động

Các protein thuộc nhóm yếu tố hoại tử khối u (TNF) phát huy được chức năng của chúng chủ yếu nhờ sự liên kết của chúng với các thụ thể cụ thể trong tế bào của cơ thể người và các động vật khác.

Có hai loại thụ thể đối với protein TNF trên màng sinh chất của hầu hết các tế bào trong cơ thể, ngoại trừ hồng cầu: thụ thể loại I (TNFR-55) và thụ thể loại II (TNFR-75).

Cả hai loại thụ thể đều có chung cấu trúc tương đồng đối với vị trí liên kết ngoại bào đối với các protein TNF và cũng liên kết với các thụ thể này với ái lực tương đương. Do đó, chúng khác nhau ở các con đường truyền tín hiệu nội bào mà chúng kích hoạt sau khi quá trình liên kết phối tử-thụ thể xảy ra.

Sự chết hoặc sống sót của tế bào qua trung gian của các protein TNF. Con đường apoptotic được hiển thị ở bên trái của biểu đồ và con đường "sống sót" ở bên phải (Nguồn: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0) qua Wikimedia Commons )

Tương tác phối tử-thụ thể của TNF với bất kỳ thụ thể nào của nó thúc đẩy sự liên kết của ba thụ thể với một TNF-α trimer hòa tan (phản ứng trime hóa thụ thể), và tương tác này kích hoạt phản ứng tế bào ngay cả khi chỉ có 10% thụ thể bị chiếm giữ. .

Giao nhau trong máy thu loại I

Liên kết thụ thể phối tử với thụ thể loại I đóng vai trò như một "nền tảng tuyển dụng" cho các protein tín hiệu khác vào vùng tế bào của thụ thể (phần bên trong). Trong số các protein này, protein đầu tiên “đến nơi” là protein TRADD hoặc protein có vùng chết liên kết với thụ thể TNFR-1 (TNFR-1-linked death domain protein).

Đường báo hiệu TNFR1. Các đường gạch ngang màu xám biểu thị nhiều bước.

Sau đó, ba chất trung gian bổ sung được tuyển dụng: protein tương tác thụ thể 1 (RIP1), protein vùng chết liên kết với Fas (FADD) và yếu tố 2 liên kết với thụ thể TNF (TRAF2, TNF-receptor-linked Factor 2).

Thụ thể loại II

Khi TNF liên kết với các thụ thể loại II, điều này dẫn đến việc tuyển dụng trực tiếp protein TRAF2, từ đó tuyển chọn protein TRAF1. Các protein này kích hoạt các con đường protein MAPK (Mitogen-enable Protein Kinase), rất quan trọng theo quan điểm của tín hiệu nội bào ở sinh vật nhân chuẩn.

Nhiều con đường tín hiệu được kích hoạt sau khi các yếu tố TNF liên kết với các thụ thể của chúng cũng liên quan đến việc kích hoạt các yếu tố phiên mã cụ thể, những yếu tố này kích hoạt các phản ứng phổ biến đã được mô tả là "hiệu ứng" sinh học của protein TNF. .

Chức năng

Protein TNF-α được sản xuất chủ yếu bởi các đại thực bào của hệ thống miễn dịch, trong khi protein TNF-β được sản xuất bởi các tế bào lympho T. Tuy nhiên, người ta đã chứng minh rằng các tế bào khác trong cơ thể cũng sản xuất các yếu tố này, mặc dù ở mức độ thấp hơn.

Yếu tố hoại tử khối u đã được nghiên cứu rộng rãi về tác động của nó trong các quá trình sinh lý bình thường, cũng như trong các quá trình bệnh lý viêm cấp tính và mãn tính, trong các bệnh tự miễn dịch và các quá trình viêm liên quan đến các loại ung thư khác nhau.

Những protein này có liên quan đến việc giảm cân nhanh chóng ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng cấp tính do vi khuẩn, ung thư và "sốc" nhiễm trùng.

Ba hoạt động sinh học khác nhau đã được mô tả cho yếu tố hoại tử khối u:

- độc tế bào chống lại các tế bào khối u

- ức chế lipoprotein lipase của tế bào mỡ (LPL) và

- giảm điện thế nghỉ của màng tế bào cơ (tế bào cơ).

Dạng màng của TNF-α thúc đẩy độc tính tế bào và có liên quan đến các hoạt động nội tiết của TNF trong một số mô nhất định.

Khi nhận biết được kích thích như nội độc tố của vi khuẩn, dạng này được phân cắt theo phương pháp protein thành polypeptit ngắn hơn (17 kDa), có thể liên kết không cộng hóa trị với ba polypeptit bằng nhau khác và tạo thành bộ ba hình chuông tương ứng với dạng ngắn hơn. TNF hoạt động trong huyết thanh và các chất dịch cơ thể khác.

Trong số các chức năng sinh học của chúng, các protein TNF cũng có thể góp phần vào việc kích hoạt và di chuyển các tế bào lympho và bạch cầu, cũng như thúc đẩy sự tăng sinh, biệt hóa và apoptosis của tế bào.

Chất ức chế

Nhiều bác sĩ điều trị kê đơn thuốc ức chế protein TNF cho bệnh nhân mắc bệnh tự miễn (liệu pháp kháng TNF). Những chất này bao gồm: infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab và certolizumab pegol.

Hình thức sử dụng phổ biến nhất là tiêm dưới da ở đùi hoặc bụng, và thậm chí thực hành truyền tĩnh mạch trực tiếp. Mặc dù một số chất này có thể giúp ích bao nhiêu cho một số bệnh nhân nhất định, có một số tác dụng phụ khi sử dụng chúng, bao gồm tăng nguy cơ mắc các bệnh nhiễm trùng như bệnh lao hoặc các bệnh nhiễm trùng nấm khác.

Thuốc ức chế "tự nhiên" không dùng thuốc

Một số đoạn "cắt" của các thụ thể màng của protein TNF (loại I và loại II) còn được gọi là protein liên kết TNF (TNF-BPs, Tumor Necrosis Factor Binding Proteins) đã được phát hiện trong nước tiểu của bệnh nhân bị ung thư, AIDS hoặc nhiễm trùng huyết.

Trong một số trường hợp, những mảnh này ức chế hoặc vô hiệu hóa hoạt động của các protein TNF, vì chúng ngăn cản sự tương tác giữa phối tử và thụ thể.

Các chất ức chế “tự nhiên” khác của protein TNF đã được phát hiện trong một số sản phẩm thực vật có nguồn gốc từ nghệ và lựu, mặc dù các nghiên cứu vẫn đang được thực hiện về vấn đề này.

Người giới thiệu

1. Baud, V., & Karin, M. (2001). Dẫn truyền tín hiệu bởi yếu tố hoại tử khối u và các họ hàng của nó. Xu hướng sinh học tế bào, 11 (9), 372-377.
2. Chu, WM (2013). Yếu tố hoại tử khối u. Những bức thư của Cancer, 328 (2), 222-225.
3. Kalliolias, GD & Ivashkiv, LB (2016). Sinh học TNF, cơ chế gây bệnh và các chiến lược điều trị mới nổi. Nature Reviews Rheumatology, 12 (1), 49.
4. Lis, K., Kuzawińska, O., & Bałkowiec-Iskra, E. (2014). Thuốc ức chế yếu tố hoại tử khối u - trạng thái kiến ​​thức. Lưu trữ khoa học y tế: AMS, 10 (6), 1175.
5. Tracey, MD, KJ, & Cerami, Ph. D, A. (1994). Yếu tố hoại tử khối u: Một cytokine đa màng phổi và mục tiêu điều trị. Đánh giá hàng năm về y học, 45 (1), 491-503.
6. Wu, H., & Hymowitz, SG (2010). Cấu trúc và chức năng của yếu tố hoại tử khối u (TNF) ở bề mặt tế bào. Trong Sổ tay tín hiệu tế bào (trang 265-275). Báo chí Học thuật.