SUCCINATE DEHYDROGENASE: CẤU TRÚC, CHỨC NĂNG, QUY ĐỊNH, BỆNH - SINH HỌC

S uccinato dehydrogenase ( SDH ), còn được gọi là phức hợp II của chuỗi vận chuyển điện tử, là một phức hợp protein ty thể với hoạt động của enzym hoạt động cả chu trình Krebs và chuỗi vận chuyển điện tử (hô hấp tế bào).

Nó là một loại enzyme có trong tất cả các tế bào hiếu khí. Ở sinh vật nhân thực, nó là một phức hợp liên kết chặt chẽ với màng trong ty thể, trong khi ở sinh vật nhân sơ, nó được tìm thấy trong màng sinh chất.

Sơ đồ chung về phức hợp succinate dehydrogenase của ty thể (Nguồn: Myself, dựa trên vectơ hóa Fvasconcellos. / Public domain, qua Wikimedia Commons)

Phức hợp succinate dehydrogenase, được phát hiện vào khoảng năm 1910 và được tinh chế lần đầu tiên vào năm 1954 bởi Singer và Kearney, đã được nghiên cứu rộng rãi vì một số lý do:

- hoạt động cả trong chu trình Krebs (chu trình axit xitric hoặc chu trình axit tricarboxylic) và trong chuỗi vận chuyển điện tử (xúc tác quá trình oxy hóa succinat thành fumarate)

- hoạt động của nó được điều chỉnh bởi các chất kích hoạt và chất ức chế khác nhau và

- là một phức hợp liên kết với: sắt không liên kết với nhóm heme, lưu huỳnh không bền và flavin adenin dinucleotide (FAD)

Nó được mã hóa bởi bộ gen hạt nhân và người ta đã chứng minh được rằng các đột biến trong 4 gen mã hóa từng tiểu đơn vị của nó (A, B, C và D) dẫn đến các hình ảnh lâm sàng khác nhau, tức là chúng có thể khá âm tính theo quan điểm. về sự toàn vẹn vật chất của con người.

Kết cấu

Phức hợp enzyme succinate dehydrogenase được tạo thành từ bốn đơn vị con (heterotetramer) được mã hóa bởi bộ gen nhân, làm cho nó trở thành phức hợp phosphoryl hóa oxy hóa duy nhất trong chuỗi vận chuyển điện tử không có bất kỳ tiểu đơn vị nào được mã hóa bởi bộ gen ty thể.

Hơn nữa, phức hợp này là phức hợp duy nhất không bơm proton qua màng bên trong ty thể trong quá trình xúc tác của nó.

Theo các nghiên cứu được thực hiện trên cơ sở phức hợp enzym của tế bào tim lợn, phức hợp succinate dehydrogenase bao gồm:

- một hydrophilic “ đầu ” kéo dài từ màng ty thể bên trong vào ma trận của ty lạp thể và

- một kỵ " đuôi " đó được nhúng vào trong màng ty thể bên trong và có một phân khúc nhỏ mà dự án vào không gian intermembrane hòa tan của các ty lạp thể

Cấu trúc của phức hợp dehydrogenase succinate (Nguồn: Zephyris tại Wikipedia tiếng Anh / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) qua Wikimedia Commons)

Cấu trúc của phần ưa nước

Phần đầu ưa nước bao gồm các tiểu đơn vị SdhA (70 kDa) và SdhB (27 kDa) (Sdh1 và Sdh2 trong nấm men) và phần này bao gồm trung tâm xúc tác của phức chất.

Các tiểu đơn vị SdhA và SdhB chứa các đồng yếu tố oxy hóa khử tham gia vào quá trình chuyển điện tử về phía ubiquinone (coenzyme Q10, một phân tử vận chuyển điện tử giữa các phức hợp hô hấp I, II và III).

Tiểu đơn vị SdhA có cofactor FAD (một coenzyme tham gia phản ứng oxy hóa-khử) được gắn cộng hóa trị vào cấu trúc của nó, ngay tại vị trí liên kết với succinate (cơ chất chính của enzyme).

Tiểu đơn vị SdhB có 3 trung tâm sắt-lưu huỳnh (Fe-S) làm trung gian chuyển electron đến ubiquinone. Một trong những trung tâm, 2Fe-2S, gần với vị trí FAD của tiểu đơn vị SdhA và những trung tâm khác (4Fe-4S và 3Fe-4S) gần với vị trí đầu tiên.

Đáng chú ý, các nghiên cứu về cấu trúc chỉ ra rằng tiểu đơn vị SdhB tạo thành mặt phân cách giữa miền xúc tác ưa nước và miền “neo” màng (kỵ nước) của phức chất.

Cấu trúc của phần kỵ nước

Miền màng của phức hợp, như đã nói, bao gồm các tiểu đơn vị SdhC (15 kDa) và SdhD (12-13 kDa) (Sdh3 và Sdh4 ở nấm men), là những protein màng tích hợp, mỗi tiểu đơn vị được tạo thành bởi 3 vòng xoắn xuyên màng. .

Miền này chứa một phần heme b được gắn tại giao diện giữa các đơn vị con SdhC và SdhD, nơi mỗi đơn vị cung cấp một trong hai phối tử histidine giữ chúng lại với nhau.

Hai vị trí liên kết với ubiquinone đã được phát hiện trong enzym này: một vị trí có ái lực cao và vị trí kia có ái lực thấp.

Vị trí ái lực cao, được gọi là Qp (p cho gần) đối diện với chất nền ty thể và được tạo thành từ các gốc axit amin cụ thể nằm trong các tiểu đơn vị SdhB, SdhC và SdhD.

Vị trí ái lực thấp, còn được gọi là Qd (d cho xa), nằm trong phần của màng trong ty thể nơi phức hợp được đưa vào, gần với không gian liên màng hơn, tức là xa hơn chất nền bào quan.

Nhìn chung, tổng phức hợp có trọng lượng phân tử gần 200 kDa và đã được xác định là có tỷ lệ 4,2-5,0 nanomol flavin cho mỗi miligam protein và 2-4 g sắt cho mỗi mol flavin.

Chức năng

Phức hợp enzym succinate dehydrogenase đóng một vai trò quan trọng trong ty thể, vì nó không chỉ tham gia vào chu trình Krebs (nơi nó tham gia vào quá trình phân hủy acetyl-CoA), mà còn là một phần của chuỗi hô hấp, cần thiết cho sản xuất năng lượng. dưới dạng ATP.

Nói cách khác, nó là một enzym quan trọng cho quá trình chuyển hóa trung gian và sản xuất ATP hiếu khí.

- Nó chịu trách nhiệm cho quá trình oxy hóa succinat thành fumarate trong chu trình axit xitric

- Cung cấp phức hợp III của chuỗi vận chuyển điện tử với các điện tử có nguồn gốc từ quá trình oxy hóa succinate, giúp khử oxy và tạo thành nước

- Sự vận chuyển electron tạo ra một gradien điện hóa qua màng trong ty thể, hỗ trợ tổng hợp ATP

Ngoài ra, các electron có thể được sử dụng để khử các phân tử từ nhóm ubiquinone, tạo ra các chất khử tương đương cần thiết để giảm các anion superoxide có nguồn gốc từ cùng một chuỗi hô hấp hoặc đến từ các nguồn ngoại sinh.

Succinate Dehydrogenase Complex (Nguồn: Johnhfst / Public domain, qua Wikimedia Commons)

Làm thế nào nó hoạt động?

Tiểu đơn vị A của phức hợp (đơn vị liên kết cộng hóa trị với coenzyme FAD) liên kết với chất nền, fumarate và succinate, cũng như với chất điều hòa sinh lý của chúng, oxaloacetate (chất ức chế cạnh tranh) và ATP.

ATP thay thế liên kết giữa oxaloacetate và phức hợp SDH và sau đó, các điện tử được “chuyển” từ succinat đến tiểu đơn vị SdhA được chuyển đến các nhóm nguyên tử sắt và lưu huỳnh có trong tiểu đơn vị SdhB thông qua coenzyme FAD.

Từ tiểu đơn vị B, các electron này đến các vị trí heme b của tiểu đơn vị SdhC và SdhD, từ đó chúng được "phân phối" đến các coenzyme quinone thông qua các vị trí liên kết quinone của chúng.

Dòng điện tử từ succinat qua các chất vận chuyển này và đến chất nhận cuối cùng, là ôxy, được kết hợp với quá trình tổng hợp 1,5 phân tử ATP cho mỗi cặp điện tử thông qua quá trình phosphoryl hóa liên kết với chuỗi hô hấp.

Khiếm khuyết về enzym

Các đột biến trong gen mã hóa tiểu đơn vị A của phức hợp succinate dehydrogenase đã được báo cáo là gây ra bệnh não trong thời kỳ sơ sinh, trong khi đột biến ở các gen mã hóa tiểu đơn vị B, C và D có liên quan đến sự hình thành khối u.

Quy định

Hoạt động của phức hợp succinate dehydrogenase có thể được điều chỉnh bằng các biến đổi sau dịch mã như phosphoryl hóa và acetyl hóa , mặc dù cũng có thể xảy ra ức chế vị trí hoạt động.

Quá trình acetyl hóa một số dư lượng lysine có thể làm giảm hoạt động của enzym này và quá trình này được thực hiện bởi một enzym deacetylase được gọi là SIRT3; quá trình phosphoryl hóa có tác dụng tương tự đối với enzym.

Ngoài những thay đổi này, phức hợp SDH cũng được điều chỉnh bởi các chất trung gian của chu trình Krebs, đặc biệt là oxaloacetate và succinate . Oxaloacetate là một chất ức chế mạnh, trong khi succinate hỗ trợ sự phân ly của oxaloacetate, hoạt động như một chất kích hoạt.

Thiếu hụt dehydrogenase Succinate

Thiếu hụt succinate dehydrogenase là một bất thường hoặc rối loạn của chuỗi hô hấp ty thể. Sự thiếu hụt này là do đột biến ở các gen SDHA (hoặc SDHAF1), SDHB, SDHC và SDHD.

Các cuộc điều tra khác nhau đã cho thấy các đột biến đồng hợp tử và dị hợp tử trong các gen này, đặc biệt là SDHA. Các đột biến trong các gen này gây ra sự thay thế axit amin trong protein (trong bất kỳ tiểu đơn vị SDHA, B, C hoặc D nào), hoặc mã hóa các protein ngắn bất thường.

Do đó, sự thay thế axit amin và mã hóa protein ngắn bất thường dẫn đến rối loạn hoặc thay đổi enzym SDH, gây ra sự thất bại trong khả năng sản xuất năng lượng tối ưu của ti thể. Đây là những gì các nhà khoa học gọi là rối loạn chuỗi hô hấp ty thể.

Rối loạn này có thể được biểu hiện ra kiểu hình ở người theo nhiều cách. Các triệu chứng được biết đến nhiều nhất là: thiếu hoặc không phát triển ngôn ngữ, liệt tứ chi, co cứng cơ không tự chủ (loạn trương lực cơ), yếu cơ và bệnh cơ tim, cùng các vấn đề liên quan khác.

Một số bệnh nhân bị thiếu hụt succinate dehydrogenase có thể phát triển bệnh Leigh hoặc hội chứng Kearns-saire.

Làm thế nào để phát hiện sự thiếu hụt dehydrogen succinate?

Một số nghiên cứu cho thấy việc sử dụng các xét nghiệm và phân tích mô hóa định tính, cũng như các phân tích sinh hóa định lượng, enzym của chuỗi hô hấp. Những người khác, về phần mình, đề xuất sự khuếch đại hoàn toàn bằng phản ứng chuỗi polymerase (PCR) của các exon của các tiểu đơn vị đang được nghiên cứu và sau đó, giải trình tự tương ứng.

Chu trình axit triacboxylic (chu trình Krebs). Lấy và biên tập từ: Narayanese, WikiUserPedia, YassineMrabet, TotoBaggins (dịch sang tiếng Tây Ban Nha bởi Alejandro Porto).

Các bệnh liên quan

Có một số lượng lớn các biểu hiện kiểu hình được tạo ra do rối loạn chuỗi hô hấp của ty thể, do thiếu hụt succinate dehydrogenase. Tuy nhiên, khi nói đến các hội chứng hoặc bệnh tật, những điều sau đây sẽ được thảo luận.

Hội chứng Leigh

Đây là một bệnh thần kinh tiến triển, liên quan đến đột biến trong bộ gen nhân (trong trường hợp này là succinate dehydrogenase), ảnh hưởng đến phức hợp pyruvate-dehydrogenase theo con đường oxy hóa phosphoryl hóa.

Các triệu chứng xuất hiện trước năm tuổi đầu tiên của cá nhân, nhưng trong những trường hợp không điển hình, các triệu chứng đầu tiên đã được quan sát thấy ở tuổi vị thành niên.

Trong số các triệu chứng thường thấy là: giảm trương lực mất kiểm soát cơn đau, cử động không tự chủ, nôn mửa tái diễn, các vấn đề về hô hấp, không thể cử động nhãn cầu, các dấu hiệu hình chóp và ngoại tháp ở những người khác. Động kinh không phổ biến lắm.

Có thể bệnh có thể được phát hiện trong các chẩn đoán trước khi sinh. Không có cách chữa trị hoặc điều trị cụ thể được biết đến, nhưng một số chuyên gia đề xuất phương pháp điều trị với một số vitamin hoặc đồng yếu tố nhất định.

Khối u mô đệm đường tiêu hóa (GIST)

Thường được gọi là GIST, nó là một loại khối u của đường tiêu hóa, thường phát triển ở các khu vực như dạ dày hoặc ruột non. Nguyên nhân của những điều này được cho là do một nhóm tế bào chuyên biệt cao nhất định được gọi là tế bào ICC hoặc tế bào kẽ của Cajal.

Những cân nhắc khác về nguyên nhân gây ra GIST là do đột biến ở một số loại gen, mà theo một số tác giả là nguyên nhân gây ra 90% khối u. Các gen liên quan là: KIT, PDGFRA, gen succinate dehydrogenase (SDH) - bị thiếu hụt.

Succinate dehydrogenase (SDH) - thiếu hụt, xảy ra chủ yếu ở phụ nữ trẻ, tạo ra khối u trong dạ dày và tương đối thường xuyên di căn đến các hạch bạch huyết. Một tỷ lệ nhỏ xảy ra ở trẻ em và trong hầu hết các trường hợp, đó là do sự thiếu biểu hiện của tiểu đơn vị SDHB.

Hội chứng Kearns-Sayre

Người ta đã xác định rằng một số bệnh nhân bị thiếu hụt succinate dehydrogenase có thể biểu hiện hội chứng Kearns-Sayre. Căn bệnh này liên quan đến rối loạn ty thể, và được đặc trưng bởi sự không chuyển động của nhãn cầu.

Các đặc điểm khác của bệnh này là viêm võng mạc sắc tố, điếc, bệnh cơ tim và rối loạn hệ thần kinh trung ương. Các triệu chứng này thường thấy trước khi bệnh nhân 20 tuổi. Không có chẩn đoán trước khi sinh cho tình trạng này.

Cũng không có cách chữa bệnh này được biết đến. Điều trị có tính chất giảm nhẹ, tức là chỉ có tác dụng làm giảm tác động của bệnh chứ không có tác dụng chữa khỏi bệnh. Mặt khác, mặc dù nó phụ thuộc vào số lượng các cơ quan bị ảnh hưởng và sự chăm sóc y tế nhận được, tuổi thọ là tương đối bình thường.

Người giới thiệu

Ackrell, BA, Kearney, EB, & Singer, TP (1978). Succinate dehydrogenase của động vật có vú. Trong các phương pháp trong enzym học (Tập 53, trang 466-483). Báo chí Học thuật.
Brière, JJ, Favier, J., Ghouzzi, VE, Djouadi, F., Benit, P., Gimenez, AP, & Rustin, P. (2005). Thiếu hụt succinate dehydrogenase ở người. CMLS Khoa học Sự sống Tế bào và Phân tử, 62 (19-20), 2317-2324.
Cecchini, G., Schröder, I., Gunsalus, RP, & Maklashina, E. (2002). Succinate dehydrogenase và fumarate reductase từ Escherichia coli. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Bioenergetics, 1553 (1-2), 140-157.
Hatefi, Y., & Davis, KA (1971). Succinate dehydrogenase. I. Độ tinh khiết, tính chất phân tử và cấu trúc con. Hóa sinh, 10 (13), 2509-2516.
Hederstedt, LARS & Rutberg, LARS (1981). Succinate dehydrogenase - một đánh giá so sánh. Đánh giá vi sinh, 45 (4), 542.
Nelson, DL, Lehninger, AL, & Cox, MM (2008). Các nguyên tắc của Lehninger về hóa sinh. Macmillan.
Rutter, J., Winge, DR, & Schiffman, JD (2010). Succinate dehydrogenase - lắp ráp, điều chỉnh và vai trò trong bệnh tật ở người. Ti thể, 10 (4), 393-401.

SUCCINATE DEHYDROGENASE: CẤU TRÚC, CHỨC NĂNG, QUY ĐỊNH, BỆNH - SINH HỌC - 2026